| 研究実績の概要 |
ABLファミリー遺伝子であるABL(ABL1)とARG(ABL2)は互いの構造に約80%の相同性を有しているが、ABLが白血病原因として広く認知されているに対してARGの機能はまだよく理解されていない。非受容体型チロシンキナーゼである両者の機能解析には安定した活性化誘導が必須であり、共に白血病患者より検出された転座融合遺伝子であるTEL/ABL, TEL/ARGではTEL側の切断点も同一部位で、互いの遺伝子構造に非常に高い相同性を有し、恒常的にキナーゼ活性が亢進している。私はTEL/ABLとTEL/ARG を互いの活性型相補対照モデルと捉えて比較・検討する事により両者の機能と白血病における役割解析に従事し、既に両者の生物作用における注目すべき以下2つの相違点を報告した。
1. 増殖因子依存性細胞株においてTEL/ABLは強い自己増殖作用を誘導するが、TEL/ARG の細胞への増殖作用は軽微である。
2, 生体モデルにおいてTEL/ABLマウスは急性骨髄性白血病を発症して早期死亡するが、TEL/ARGマウスでは長期経過後に特異的なMastcytosisを発症する。
本研究では変異体遺伝子作製により機能発現の基盤となる詳細な遺伝子解析を実施し、細胞増殖作用については両者C末端構造相互置換にてABL-C末存在での亢進、ARG-C末存在での減弱と、より細分画の変異によりARG C末端に細胞増殖抑制作用を導く責任領域が存在する事を確認した。またマウスでの得意的な病態誘導については両者のN末端側が関わる事が窺われた。 さらに特異的作用を導く分子機構についてYeast Two Hybrid手法を用いて検討を続ける中、両者のN末端側には転写因子ファミリー内で異なるメンバーの得意的な結合が認められ、ファミリー遺伝子間同士でのアイソフォームの使い分けが機能特性を誘導する機序として注目された。
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