CALR遺伝子変異により発症する骨髄増殖性腫瘍に対する新規治療戦略の開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08372
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 楊 インジェ 順天堂大学, 医学部, 特任助教 (90808643)
• 研究分担者: 小松 則夫 順天堂大学, 医学部, 教授 (50186798) ; 今井 美沙 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤助教 (50709003)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 骨髄増殖性腫瘍 / 変異型CALR / 低分子化合物

研究実績の概要

フィラデルフィア染色体陰性の骨髄増殖性腫瘍（フィラデルフィア染色体陰性の骨髄増殖性腫瘍（Myeloproliferative neoplasms;以下MPNと略する）は、造血幹細胞レベルに体細胞変異が生じることで引き起こされる造血器の腫瘍である。MPNの予後は概ね良好であるが、一部の患者は、血栓症の併発による著しいQOLの低下や、予後不良の骨髄線維症や急性白血病を発症する。最新の分子標的薬を用いても寛解には至らず、根治は、治療関連死のリスクのある造血幹細胞移植に限られていることから、根治を目指した有効な治療薬の開発が切望されている。2020年度は、2018年度に同定した低分子化合物（以下、化合物Xと略する）が、腫瘍性の細胞増殖に影響を与えるかMPN病態モデルマウスを用いて解析を行なった。具体的には、変異型CALR遺伝子を導入した UT-7/TPO 細胞を免疫不全マウスの皮下に移植し、腫瘤の形成を確認した後、化合物Xを経口投与することで皮下での腫瘤の形成が抑制されるか検討を行なった。その結果、コントロールマウスに比べ、化合物Xを投与したマウスの皮下の腫瘤の大きさは有意に小さく、化合物Xは変異型 CALR を発現する細胞の皮下での腫瘤形成を抑制することが明らかとなった。この結果は、化合物Xが医薬候補化合物であることを示す結果であり、本研究の更なる推進により、腫瘍細胞選択性の高い低分子化合物の作用メカニズムに基づくMPNの根治を目指した有効な治療薬の開発が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] CREB3L1 overexpression as a potential diagnostic marker of Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms (2020)
  • 著者名/発表者名: Morishita Soji、Yasuda Hajime、Yamawaki Saya、Kawaji Hideya、Itoh Masayoshi、Edahiro Yoko、Imai Misa、Kogo Yasushi、Tsuneda Satoshi、Ohsaka Akimichi、Hayashizaki Yoshihide、Ito Masafumi、Araki Marito、Komatsu Norio
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 ページ: 884～892
  • DOI: 10.1111/cas.14763
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interferon therapy for pregnant patients with essential thrombocythemia in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Edahiro Yoko、Yasuda Hajime、Gotoh Akihiko、Morishita Soji、Suzuki Toshifumi、Takeda Jun、Ando Jun、Tsutsui Miyuki、Itakura Atsuo、Komatsu Norio
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 113 ページ: 106～111
  • DOI: 10.1007/s12185-020-03001-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism underlying the development of myeloproliferative neoplasms through mutant calreticulin (2020)
  • 著者名/発表者名: Edahiro Yoko、Araki Marito、Komatsu Norio
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 2682～2688
  • DOI: 10.1111/cas.14503
  • 査読あり
• [学会発表] Analysis of behavior of erythropoietin receptor on the cell surface in JAK2 mutant cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shioiri K, Araki M, Kitazawa S, Masubuchi N, Morishita S, Imai M, Ohsaka A, Komatsu N.
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] CREB3L1 overexpression as a novel diagnostic marker of myeloproliferative neoplasms. (2020)
  • 著者名/発表者名: Morishita S, Yasuda H, Yamawaki S, Kawaji H, Itoh M, Edahiro Y, Imai M, Kogo Y, Tsuneda S, Ohsaka A, Hayashizaki Y, Araki M, Komatsu N.
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Therapeutic potential of myeloproliferative neoplasms by antibody targeting mutant calreticulin. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kihara Y, Araki M, Imai M, Fukuda Y, Mori Y, Taguchi T, Masubuchi N, Mabuchi Y, Yang Y, Mizukami Y, Morishita S, Akazawa C, Ohsaka A, Komatsu N.
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会