| 研究課題/領域番号 |
18K08373
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| 研究機関 | 東海大学 |
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研究代表者 |
鈴木 利貴央 東海大学, 医学部, 助教 (70514371)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 多発性骨髄腫 / セマフォリン3A / ニューロピリン1 / FPPC / furin |
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| 研究実績の概要 |
本研究ではセマフォリン3Aとその受容体ニューロピリン1の相互作用の薬剤耐性メカニズムにおける意義を明らかにすることを目的とし、平成30年度は多発性骨髄腫内におけるセマフォリン3A、骨髄間質細胞におけるニューロピリン1の生物学的意義のin vitroでの検討を課題とした。代表的な骨髄腫細胞株におけるセマフォリン3Aのベースラインの発現をウェスタンブロットにて確認したところ、89kDa前後のactive formと思われるband以外にほぼ全ての細胞株にて60kDa前後にbandを認めた。クラス3セマフォリンはプロセシングを受けることによって活性化または不活性化されることが既に報告されているが、furin-like pro-protein convertase (FPPC)に切断されることによって活性が調節されることから、60kDa前後のbandはinactive formを示唆するbandと考えられた。骨髄腫細胞株にプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブを作用させると、骨髄腫細胞内のactive formの発現が増強することがウェスタンブロットにて確認された。これらの結果から、骨髄腫細胞内においてセマフォリン3Aの活性や分泌はFPPCによってfine-tuneされており、FPPCがボルテゾミブのような骨髄腫治療薬により阻害されるとactive formが増加し、細胞外に分泌されることで活性を示す可能性が示された。現在はセマフォリン3Aを切断する代表的なFPPCであるfurinが骨髄腫治療薬により制御されている可能性を考え、検討中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
本研究においてはまず多発性骨髄腫内のセマフォリン3Aのfurin等のFPPCによる活性化調節のメカニズムの解析は現在進行中である。骨髄間質細胞側のニューロピリン1の生物学的意義の解析については現在準備中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
多発性骨髄腫細胞内のセマフォリン3A活性化のFPPCを介したメカニズムと薬剤耐性との関連の解析を行っているが、FPPCの関与が少ないと判断した場合は、ニューロピリン1のようなセマフォリン受容体以外にもセマフォリン3Aと相互作用する因子（例：CDK5）の薬剤耐性に関わるメカニズムに関しても解析を検討する。骨髄間質細胞のニューロピリン1に関する検討も開始する予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
骨髄間質細胞を用いた解析が若干遅れているため、主にその解析のための繰越金として使用する予定であるが、一部は多発性骨髄腫細胞におけるセマフォリン3A活性化メカニズムの解析にも使用する予定である。
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