| 研究課題/領域番号 |
18K08373
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| 研究機関 | 東海大学 |
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研究代表者 |
鈴木 利貴央 東海大学, 医学部, 講師 (70514371)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 多発性骨髄腫 / セマフォリン3A / furin / CDK5 / ボルテゾミブ耐性 / 骨髄間質細胞 / ニューロピリン1 |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、多発性骨髄腫におけるセマフォリン3Aとその受容体ニューロピリン1の相互作用の薬剤耐性メカニズムにおける意義を明らかにすることを目的とし、平成31年度も多発性骨髄腫内におけるセマフォリン3A、骨髄間質細胞におけるニューロピリン1の生物学的意義のin vitroでの検討を継続して行っている。前年度までの解析にて、骨髄腫細胞株に代表的な骨髄腫治療薬であるプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブを作用させると、骨髄腫細胞内でセマフォリン3Aのactive formの発現が増強することがウェスタンブロットにて確認しており、薬剤耐性に関わっていることも想定されるこのメカニズムについてまず解析を行った。セマフォリン3Aを切断する代表的なfurin-like pro-protein convertaseであるfurinがボルテゾミブより制御される可能性を考え、ウェスタンブロットにて解析したところ、ボルテゾミブ投与によりfurinの発現変動は認められなかった。現状では何故ボルテゾミブ投与によりセマフォリン3Aのactive fromが増加するかそのメカニズムは不明であり、現在も探索中である。そのメカニズムとして現在CDK5に注目している。CDK5は様々な腫瘍の発症に関与すると考えられており、様々な細胞内シグナリングの“ハブ”として機能しており、多発性骨髄腫においてもボルテゾミブ耐性に関与することが既に報告されている。我々の検討でも骨髄腫細胞株においてCDK5は高発現していることは確認している。CDK5はセマフォリン3Aシグナリングの細胞内の重要なシグナリングハブであることも報告されていることから、多発性骨髄腫においても細胞内外のセマフォリン3Aの動態に影響を与えていると考えており、今後解析する予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
今年度も骨髄腫細胞内でのセマフォリン3Aの切断・修飾による活性化メカニズム解析を継続するとともに、細胞外からのセマフォリン3A-CDK5 axisを介したシグナリングの意義についても解析を行う。その後に、骨髄間質細胞のニューロピリン1を介した薬剤耐性メカニズムの生物学的意義についての解析を行う予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
多発性骨髄腫細胞内外のセマフォリン3Aを介した薬剤耐性メカニズムの解析を中心に現在施行しているが、骨髄腫細胞内外におけるセマフォリン３Aの生物学的意義の解析に加えて、本年度は骨髄間質細胞側へのニューロピリン1受容体を介したセマフォリン3Aの作用に関する解析についても本格的に取り組む予定である。我々は骨髄腫ゼノグラフトマウスモデルを用いてセマフォリン3A以外にも多発性骨髄腫の薬剤耐性に関与すると考えられる有望な候補を20個程度同定しており、その意義について平行して解析を行うことを検討している。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
当該年度の消耗品購入が想定より少なかったため。多発性骨髄腫細胞内外のセマフォリン3Aによるメカニズムの解析に加えて、骨髄間質細胞のニューロピリン1受容体を介した作用メカニズムの解析のための消耗品購入に使用する予定である。
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