治癒を目指した慢性骨髄性白血病幹細胞の分子遺伝学的、免疫学的特性解析

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08375
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 松村 到 近畿大学, 医学部, 教授 (00294083)
• 研究分担者: 田中 宏和 近畿大学, 医学部, 准教授 (40360846) ; 頼 晋也 近畿大学, 医学部, 講師 (70460855) ; 森田 泰慶 近畿大学, 医学部, 講師 (80411594)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 慢性骨髄性白血病 / 腫瘍免疫 / アミノ酸代謝

研究実績の概要

本研究は、チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）に抵抗性を示し、治療後も残存する慢性骨髄性白血病幹細胞(CML-LSC)の分子遺伝学的特性の全貌を明らかにすることを目的とする。まず、分子遺伝学的寛解を得た4例の骨髄組織を用いて、CD34+38-225+120a+で定義したCML-LSCの局在を評価した結果、正常造血幹細胞と同様に骨芽細胞、および類洞血管内皮細胞に接着していた。CML-LSC表面にはCD120a/NF-κB経路を介してPDL1が強発現し、その周囲には制御性T細胞, Tregや骨髄由来抑制細胞が誘導されており、細胞障害性T細胞, CTLの活性を抑制していると推測された。次に、骨髄組織からCML-LSCをマイクロダイセクション法により単離し、CD120a/NF-κB経路の遺伝子発現をシングルセルレベルで評価した。その結果、一部のCML-LSCでは、NF-κBの下流に位置するIndoleamine 2, 3-dioxygenase-1, IDO1の有意な発現上昇を認めた。IDO1は、腫瘍微小環境においてトリプトファンをキヌレニンへ変換する酵素であり、その発現上昇は、組織におけるTreg発生の増加、CTLの増殖能低下を誘導することが報告されている。CML-LSCとCTLとの共培養の系に、IDO1阻害薬Epacadostatを添加した結果、CTLの増殖およびIFN-γ 産生の回復が認められたことから、CML-LSCは、骨髄ニッチにおいてCD120a/NF-κB経路を活性化することで、PDL1の発現だけでなく、IDO1の発現を制御することで、腫瘍免疫を回避している可能性が示唆された。これらの成果は、造血器腫瘍における腫瘍免疫とアミノ酸代謝との関連を明らかにしたものであり、CML根絶に向けたCML幹細胞に対する新規治療法を考える上で、重要な知見と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Combination of clofarabine, etoposide, and cyclophosphamide in adult relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia: a phase 1/2 dose-escalation study by the Japan Adult Leukemia Study Group (2021)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Hatta Y, Hayakawa F, Takahashi T, Hagihara M, Iida H, Minauchi K, Yamazaki E, Sugiura I, Murayama T, Sakura T, Mori N, Imai K, Yahagi Y, Atsuta Y, Saito AM, Hirakawa A, Kiyoi H, Matsumura I, Miyazaki Y; Japan Adult Leukemia Study Group.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 113 ページ: 395-403
  • DOI: 10.1007/s12185-020-03032-3.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Impact of Hemodialysis and Liver Cirrhosis on the Plasma Concentrations of Tyrosine Kinase Inhibitors in a Patient with Chronic Myeloid Leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Y, Takahashi N, Miura M, Hirase C, Sueda S, Espinoza JL, Rai S, Nakayama S, Serizawa K, Kumode T, Watatani Y, Morita Y, Tanaka H, Matsumura I.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 59 ページ: 2745-2749
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.4871-20.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of CD56 Continuously Recognizable as Prognostic Value of Acute Promyelocytic Leukemia: Results of Multivariate Analyses in the Japan Adult Leukemia Study Group (JALSG)-APL204 Study and a Review of the Literature (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeshita A, Asou N, Atsuta Y, Furumaki H, Sakura T, Ueda Y, Sawa M, Dobashi N, Taniguchi Y, Suzuki R, Nakagawa M, Tamaki S, Hagihara M, Fujimaki K, Minamiguchi H, Fujita H, Yanada M, Maeda Y, Usui N, Kobayashi Y, Kiyoi H, Ohtake S, Matsumura I, Naoe T, Miyazaki Y, Group TJALS.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 ページ: 1444-
  • DOI: 10.3390/cancers12061444.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment outcomes of chronic-phase chronic myeloid leukemia with resistance and/or intolerance to a 1st-line tyrosine kinase inhibitor in Japan: the results of the New TARGET study 2nd-line (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakurai M, Okamoto S, Matsumura I, Murakami S, Takizawa M, Waki M, Hirano D, Watanabe-Nakaseko R, Kobayashi N, Iino M, Mitsui H, Ishikawa Y, Takahashi N, Kawaguchi T, Suzuki R, Yamamoto K, Kizaki M, Ohnishi K, Naoe T, Akashi K; New TARGET investigators.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 111 ページ: 912-825
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02843-8.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic effect of comorbidities in patients with chronic myeloid leukemia treated with a tyrosine kinase inhibitor (2020)
  • 著者名/発表者名: Ono Takaaki、Takahashi Naoto、Kizaki Masahiro、Kawaguchi Tatsuya、Suzuki Ritsuro、Yamamoto Kazuhito、Ohnishi Kazunori、Naoe Tomoki、Matsumura Itaru
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 3714～3725
  • DOI: 10.1111/cas.14580
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase 2 study of bosutinib in Japanese patients with newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Hino Masayuki、Matsumura Itaru、Fujisawa Shin、Ishizawa Kenichi、Ono Takaaki、Sakaida Emiko、Sekiguchi Naohiro、Tanetsugu Yusuke、Fukuhara Kei、Ohkura Masayuki、Koide Yuichiro、Takahashi Naoto
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 112 ページ: 24～32
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02878-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chlorpromazine eliminates acute myeloid leukemia cells by perturbing subcellular localization of FLT3-ITD and KIT-D816V (2020)
  • 著者名/発表者名: Rai Shinya、Tanaka Hirokazu、Suzuki Mai、Espinoza J. Luis、Kumode Takahiro、Tanimura Akira、Yokota Takafumi、Oritani Kenji、Watanabe Toshio、Kanakura Yuzuru、Matsumura Itaru
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 ページ: 4147
  • DOI: 10.1038/s41467-020-17666-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Nilotinib Vs. Dasatinib in Achieving MR4.5 for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia: Results of the Prospective Randomized Phase 3 Study, JALSG CML212 (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumura I, Ohtake S, Atsuta Y , et al.
  • 学会等名: 62th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] ASXL1 Mutations Predict a Poor Response to Darbepoetin Alfa in Anemic Patients with Low-Risk MDS: A Multicenter, Phase II Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Hanamoto H, Morita Y, Matsumura I, et al.
  • 学会等名: 62th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] CML治療の現状と今後 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松村 到
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会