| 研究実績の概要 |
全身性エリテマトーデスにおけるRasGRP1発現異常の解明
我々は過去に、SLE患者T細胞においてRasGRP1スプライス異常の頻度が健常人と比較して高く、蛋白レベルが低下することを報告した(Yasuda S et al, J Immunol 2007)。代表的なSR蛋白であるSRSF1が米国人SLE 患者T細胞において低値であり、CD3ζ鎖のスプライスを制御していることが報告された。我々は、RasGRP1のスプライシング調整にSRSF1の発現低下が関与していること、RasGRP1スプライシング異常が下流のMAPK経路の活性低下、さらにはIL-2産生障害、DNA低メチル化を引き起こす要因となっていることを示した (Kono M, Kurita T, Yasuda S et al. Arthritis Rheum 2018)。
関節リウマチ滑膜におけるRasGRP4の発現亢進の是正
我々は、RA患者の線維芽細胞様滑膜細胞 (FLS) にRasGRP4が高発現し、その増殖を促進することを明らかにした (Kono and Yasuda et al, Arthritis Rheumatol 2015)。本研究において、RasGRPファミリー分子の発現を検討したところ、一部の患者由来のRA-FLSにおいてRasGRP2/4を強発現する事が分かった。RasGRP2/4の発現はマウス関節炎モデルにおいても認め、RA病態に一般化できると考えた。RasGRP2はRap1を活性化することでFLSの細胞骨格を変化させ、遊走・接着を促した。RasGRP2/4の両者は協働して関節炎病態に関与する事をラット関節炎モデルを用いて示した (Nakamura H, Shimamura S, Yasuda S, et al. Ann Rheum Dis 2018)。
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