全身性自己免疫疾患におけるRasGRPシグナル異常の解明とその是正

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08380
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 保田 晋助 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (00374231)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: RasGRP / 全身性エリテマトーデス / 関節リウマチ / 滑膜線維芽細胞

研究実績の概要

全身性エリテマトーデスにおけるSRSF1-RasGRP1-MAPK経路の解明
我々は過去に、SLE患者T細胞においてRasGRP1スプライス異常の頻度が健常人と比較して高く、これに関連して蛋白レベルが低下することを報告した(Yasuda S et al, J Immunol 2007)。続いて、SLE患者T細胞におけるRasGRP1のスプライシング異常に代表的なSR蛋白であるSRSF1の発現低下が関与し、下流のMAPK経路の活性低下、さらにはIL-2産生障害、DNA低メチル化などのSLE患者T細胞に特徴的な性質に関与することを示した (Arthritis Rheum 2018)。

関節リウマチの線維芽細胞様滑膜細胞 (FLS)における細胞内シグナル異常の是正
本研究では、一部のRA患者由来の滑膜線維芽細胞 (FLS)においてRasGRP2/4が強発現する事が明らかになった。RasGRP2はRap1を活性化することでFLSの細胞骨格を変化させ、遊走・接着を促す一方、RasGRP4はRas-MAPK経路を介して増殖を促し、両経路は協働して関節炎病態に関与する事を示した(Ann Rheum Dis 2018)。さらに、farnesyltransferase inhibitorがin vitroでFLSにおけるRasGRP4とRasの会合を阻害し、下流のMAPK経路を抑制する事でその増殖能を低下させることを示した。
RA滑膜においてはIL-6はFLSからのVEGFおよびRANKLの産生を促す。RANKLはNF-kB経路の活性化を促すことが知られているが、我々の検討により、NF-kBがRANKLのプロモータ領域に結合してその発現を亢進するポジティブフィードバック機構が存在することを見出した。さらに、NF-kBを抑制するmicro RNAであるmiR-9によって関節炎が抑制されることが、ラット関節炎モデルにて明らかになった (Clin Immunol 2020)。

研究成果

• [雑誌論文] MicroRNA-9 amelirates destructive artheitis through down-regu;lation of NF-kB1-RANKL pathway in fibroblast-like synoviocytes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Lee WS, Yasuda S, Kono M, Kudo Y, Shimamura S, Kono M, Fujieda Y, Kato M, Oku K, Shimizu T, Onodera T, Iwasaki N, Atsumi T
  • 雑誌名: Clinical Immunology 巻: 212 ページ: 108348
  • DOI: 10.1016/j.clim.2020.108348.
  • 査読あり
• [産業財産権] 医薬用組成物 (2018)
  • 発明者名: 保田晋助
  • 権利者名: 国立大学法人北海道大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: P2020-15678A