IgG4関連疾患の新規治療戦略構築に向けたCCL18-CCR8シグナルの解析

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08381
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 坪井 洋人 筑波大学, 医学医療系, 講師 (80580505)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: IgG4関連疾患 / CCL18 / CCL8 / CCR8

研究実績の概要

T、B細胞のケモタキシス、線維化誘導に関わるケモカインであるCCL18とその受容体であるCCR8に関して、IgG4関連疾患（IgG4-RD）の病態形成における機能、治療標的の可能性を明らかにすることを目的に、IgG4-RD疾患類似モデルマウス（LATY136F knock in mouse；LATマウス）を用いて以下の解析を行った。
1）LATマウスの唾液腺のヘマトキシリン・エオジン（HE）染色、マッソントリクローム染色、免疫蛍光染色（CD4、B220）、免疫組織化学染色（CD138）を行い、littermateマウスと比較した。また盲検下で唾液腺の炎症細胞浸潤に関してfocus score、線維化の程度に関してfibrosis scoreを評価した。6週齢のLATマウスの唾液腺ではCD4陽性T細胞、B220陽性B細胞、CD138陽性形質細胞を含む単核球浸潤と線維化を認めた。唾液腺におけるLATマウスのfocus score、fibrosis scoreはlittermateマウスと比較して有意に高かった。
2）LATマウスの各組織（脾臓、リンパ節、唾液腺）におけるCCL8（CCL18のマウスにおける機能的アナログ）、CCR8のmRNA発現を、定量PCRでlittermateマウスと比較した。6週齢のLATマウスでは、脾臓におけるCCL8の発現、唾液腺におけるCCR8の発現がlittermateマウスと比較して有意に高かった。
3）5週齢のLATマウスに抗CCL8中和抗体を静注し、唾液腺炎に対する有効性を評価した。Preliminaryな結果ではあるが、コントロールIgGと比較して、抗CCL8中和抗体投与後のLATマウスでは、唾液腺炎の改善傾向が認められた。
以上の結果から、LATマウスでは、CCL8-CCR8経路の発現が亢進し、同経路は新規治療標的となり得る可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Upregulation and pathogenic roles of CCL18-CCR8 axis in IgG4-related disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroto Tsuboi, Mana Iizuka-Koga, Hiromitsu Asashima, Hiroyuki Takahashi, Hanae Kudo, Yuko Ono, Fumika Honda, Akira Iizuka, Seiji Segawa, Saori Abe, Mizuki Yagishita, Masahiro Yokosawa, Yuya Kondo, Masafumi Moriyama, Isao Matsumoto, Seiji Nakamura, Takayuki Sumida
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 30 ページ: 729-737
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1632061
  • 査読あり
• [学会発表] IgG4関連疾患モデルマウス（LATマウス）におけるCCL8/CCL1-CCR8経路の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 本田文香、坪井洋人、小野由湖、安部沙織、高橋広行、伊藤清亮、山田和徳、川野充弘、近藤裕也、松本功、住田孝之
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会