重症難治性喘息への挑戦 抗炎症性脂質メディエーターの作用解析から創薬へ向けた研究

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08382
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 久田 剛志 群馬大学, 大学院保健学研究科, 教授 (10344938)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 重症気管支喘息 / 脂質メディエーター / ω３脂肪酸 / resolvin / インスリン抵抗性 / エイコサペンタエン酸

研究実績の概要

2019年度はResolvin E3（RvE3）に関する基礎的検討を実施した。ハウスダストマイト（HDM）誘導喘息モデルマウスにおけるResolvin E (RvE)群の炎症収束効果の解析を行った。RvE3は、RvE1やRvE2と比較して、より強力にアレルギー性喘息モデルで抑制効果を示した。また、RvE3のこの作用機序は、樹状細胞からのIL-23/IL-17産生を抑制することにより惹起されることが示唆された。LTB4のリガンドでもあるLTB1がRvE3の受容体としても関与していることを明らかにした。RvE3の作用に関してその受容体の一部を確認することができた。これらの成果の一端は、2019年8月にFASEB J 誌に発表した（FASEB J.2019 ;33 : 12750 - 12759）。2020年度は、化合物としてより安定で、強力なデオキシ誘導体を共同研究者とともに合成し、その効果を検討して論文発表した（J Org Chem. 2020; 85: 14190-14200）。安定で強力な誘導体を用いたin vivo実験に関しても研究を進めてきた。各誘導体の効果を確認し、創薬に向けた研究展開を進めた。2021年度は、インスリン抵抗性に対するRvE3の効果についての論文を発表した（FASEB J.2022 ;36 : e22188）。喘息発症・増悪をもたらす病態の解明や新規治療法の開発を目指すことを目標として研究をさらに進めた。2022年度は、化合物としてより安定で、抗炎症作用が強力なRvE3誘導体を共同研究者とともに合成し、その効果を検討して論文発表した（J　Org　Chem.　2022;　87:　10501-10508）。一連の研究で、抗炎症効果と炎症収束効果を持つ脂質メディエーターであるresolvinの喘息治療薬としての可能性を示すことができた。

研究成果

• [雑誌論文] Editorial: Pathophysiological and clinical advances in asthmatic inflammation from the nasopharynx to the peripheral airway in the respiratory tract systems (2023)
  • 著者名/発表者名: Koga Yasuhiko、Kamide Yosuke、Hisada Takeshi、Ishizuka Tamotsu
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 14 ページ: 1037610
  • DOI: 10.3389/fphar.2023.1037610
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Design and Synthesis of Cyclopropane Congeners of Resolvin E3, an Endogenous Pro-Resolving Lipid Mediator, as Its Stable Equivalents (2022)
  • 著者名/発表者名: Arai Shota、Fujiwara Koichi、Kojima Masahiro、Aoki-Saito Haruka、Yatomi Masakiyo、Saito Tsugumichi、Koga Yasuhiko、Fukuda Hayato、Watanabe Mizuki、Matsunaga Shigeki、Hisada Takeshi、Shuto Satoshi
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 87 ページ: 10501～10508
  • DOI: 10.1021/acs.joc.2c01110
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Perspectives on the Efficacy of Benralizumab for Treatment of Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Koga Yasuhiko、Aoki-Saito Haruka、Kamide Yosuke、Sato Makiko、Tsurumaki Hiroaki、Yatomi Masakiyo、Ishizuka Tamotsu、Hisada Takeshi
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 13 ページ: 865318
  • DOI: 10.3389/fphar.2022.865318
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] アレルギー疾患における免疫細胞による病態形成とその解明 Resolvin E3のマクロファージ内シグナル伝達経路に及ぼす影響の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 矢冨 正清 , 古賀 康彦, 齋藤 悠, 佐藤 真季子, 山口 公一, 山口 彩, 三浦 陽介, 鶴巻 寛朗, 原 健一郎, 砂長 則明, 前野 敏孝, 周東 智, 久田 剛志
  • 学会等名: 日本アレルギー学会
• [学会発表] ResolvinE1、E2、E3のアレルギー性気道炎症に対する効果の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: ResolvinE1、E2、E3のアレルギー性気道炎症に対する効果の検討 佐藤 真季子, 青木 悠, 鶴巻 寛朗, 矢冨 正清, 古賀 康彦, 砂長 則明, 石塚 全, 土橋 邦生, 周東 智, 前野 敏孝, 久田 剛志
  • 学会等名: 日本呼吸器学会
• [学会発表] Resolvin E3の細胞内シグナル伝達経路に及ぼす影響の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: Resolvin E3の細胞内シグナル伝達経路に及ぼす影響の解析 矢冨 正清, 古賀 康彦, 齋藤 悠, 佐藤 真季子, 山口 公一, 山口 彩, 伊藤 優志, 三浦 陽介, 鶴巻 寛朗, 原 健一郎, 砂長 則明, 前野 敏孝, 周東 智, 久田 剛志
  • 学会等名: 日本呼吸器学会
• [学会発表] 喘息発症・重症化のメカニズムはどこまで分かったか 喘息発症・重症化と環境因子 (2022)
  • 著者名/発表者名: 久田剛志
  • 学会等名: 日本呼吸器学会