| 研究課題/領域番号 |
18K08400
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| 研究機関 | 公益財団法人田附興風会 |
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研究代表者 |
高橋 令子 公益財団法人田附興風会, 医学研究所 炎症・免疫研究部, 主任研究員 (90422120)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | SOCS1 / リンパ球減少 / 制御性T細胞 / SLE |
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、JAK-STATシグナル制御因子であるsuppressors of cytokine signalling (SOCS) 1の発現の時系列変化と、全身性エリテマトーデス（SLE）の病態におけるその役割について検討することである。我々は、T細胞または制御性Treg（Treg）特異的SOCS1欠損マウスのTregは、Treg可塑性の増加による抑制能の低下を示すことから、SOCS1がTreg安定化に関与していることを示してきた。しかし、SOCS1トランスジェニック（SOCS1 Tg）マウスでもSLEの病態は増悪することから、SOCS1 TgがSLEの病態を悪化させる機序の解明を試みた。SLE病態を誘導するために、8週齢の雌の野生型（WT）マウスまたはSOCS1 Tgマウスの耳に、既報のように8週間まで隔日でイミキモドクリームを投与した。CD4陽性T細胞を含むリンパ球減少は、SLE誘導WTマウスで示されたが、SLE誘導SOCS1 Tgでは、CD4陽性T細胞を含むこれらのリンパ球減少は抑制されず、むしろ亢進していた。Tregの抑制機能を解析するために、Tregをin vitroでSLE誘導WTマウス由来のエフェクターT細胞と共培養すると、SOCS1 Tg由来のTregの抑制能は、WT由来のTregよりも抑制能が強かった。これらのTreg をin vivoでSLE誘導SOCS1 Tgマウスに移入すると、十分な量のSOCS1 Tg由来のTregを移植することで抑制することが可能であった。
SOCS1はCD4陽性T細胞でダウンレギュレートでもアップレギュレートでも、SLEの病態を増悪することがわかった。Jurkat T細胞などのT細胞株にSOCS1を過剰発現させると、アポトーシスの亢進に加え、細胞の活性化を認めた。SOCS1の免疫システムの制御について検討を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
SOCS1過剰発現のT細胞におけるSLE病態増悪への関与の機序の解明に時間を要した。また、TET-ONシステムでのT細胞株でのSOCS1発現のオンオフの実験を追加して、これらの機序の解明も追加して進めている。
患者検体で時系列にてSOCS1発現状態を観察しているが、これにも予定よりも時間を要している。COVID-19流行の影響が否めない。
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| 今後の研究の推進方策 |
マウスでは、SOCS1が常時過剰発現しているにもかかわらずSLEが増悪していることから、SLEにおける「SOCS1のダイナミクスと 免疫制御」の解明を進める必要がある。
TET-ONシステムでのT細胞株でのSOCS1発現のオンオフの実験にて、SOCS1発現変動でのT細胞変化を解析する。活動期などのSLE患者のSOCS1ダイナミクスをリアルタイムPCRで解析し、それによるT細胞変化を解析する。
また、SOCS1の発現はT細胞受容体刺激や周囲からのサイトカイン刺激などによって受動的に変化するのか、あるいは能動的に変化する機構があるのか、SLE患者でのSOCS1発現制御異常に関しても解明を進める。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
SOCS1の恒常的過剰発現でSLE病態がむしろ増悪し、当初の仮定と異なる機序の解明に時間を要している。また、COVID-19流行にて、特にヒト検体の収集と実験に遅延が生じている。今後特に、ヒト検体解析にてこれらの結果の解明を進めるために、フローサイトメトリー、免疫染色などの抗体、real time PCRの試薬の購入などに充てる。
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