関節リウマチにおけるシトルリン化ITIH4蛋白の病因的意義の探索

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08403
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 松本 功 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (30343081)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 関節リウマチ / シトルリン化蛋白 / 好中球

研究実績の概要

ITIH4(inter-alpha trypsine inhibitor heavy chain 4)とシトルリン化（cit）-ITIH4の炎症関節での発現、peptidylarginine deiminase（PAD）酵素との関連、および好中球の遊走への関与を検討した。
1)ペプチドGPI誘導関節炎（pGIA）マウスにおいて、検討した組織および血漿において、cit-ITIH4の発現量は関節炎極期(day14)の関節において最多であった（p<0.01）。pGIAマウスのPAD４発現に関して、day14の関節においてPAD4ｍRNAの有意な増加を認めた（p<0.05)。また、その発現細胞の90.4%が好中球であった。
2)pGIAに対するin vivoの好中球除去により関節炎が減弱し、血中および関節内のcit-ITIH4の有意な発現低下を認めた(p<0.05)。
3)リコンビナントITIH4蛋白をコントロール蛋白（フィブリノーゲン）とともに作成し、PAD4でシトルリン化した。Cit-ITIH4の添加で、C5a濃度が有意に増加し、好中球の遊走が有意に増強した（p<0.05)。
これらより、関節の好中球PAD4を介したITIH4のシトルリン化が推測された。またcit-ITIH4が補体活性化を介し、好中球を遊走させる新たな可能性が示唆された（Osada et al. Clin Exp Immunol 2021)。今後、ノックアウトマウスを用いたITIH4の機能解析を進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Citrullinated inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain 4 in arthritic joints and its potential effect in the neutrophil migration. (2021)
  • 著者名/発表者名: Osada A, Matsumoto I, Mikami N, Ohyama A, Kurata I,Kondo Y, Tsuboi H, Ishigami A, Sano Y, Arai T, Ise N, Sumida T.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: 203 ページ: 385-399
  • DOI: 10.1111/cei.13556
  • 査読あり
• [学会発表] Inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain 4（ITIH4）のシトルリン化機構と補体系への関与の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 長田侑、三上奈津子、大山綾子、藏田泉、近藤裕也、坪井洋人、松本功
  • 学会等名: 第65回日本リウマチ学会総会
• [備考] 筑波大学 膠原病リウマチアレルギー内科
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/clinical-med/rheumatology/