| 研究課題/領域番号 |
18K08412
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| 研究機関 | 奈良県立医科大学 |
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研究代表者 |
北畠 正大 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (60457588)
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| 研究分担者 |
伊藤 利洋 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00595712)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | B細胞 / インターフェロン / ヒストン修飾 |
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| 研究実績の概要 |
全身性エリテマトーデス (SLE) などの全身性自己免疫疾患では、自己反応性B細胞が排除されずに活性化・増殖し、高親和性の IgG型自己抗体を産生して、組織障害を引き起こす。その分子メカニズムは未だ十分に解明されていないものの、SLE患者ではI型インターフェロン (IFNα/β) の産生が増加していることから、I型IFNはB 細胞を活性化して疾患発症を促進させると考えられている。一方、SLE患者や疾患モデルマウスのゲノム解析から、疾患発症は複数の遺伝子発現異常が組み合わさって起こることが示唆されており、包括的に遺伝子発現を調節するエピジェネティクな変化がB細胞内で起こっていることが予想される。申請者は、I型IFNが転写抑制に働くヒストンメチル化酵素SET domain, bifurcated 2 (SETDB2) の発現を誘導することに着目した。本研究では、I型IFNによって誘導されるヒストンメチル化酵素SETDB2がB細胞の活性化をどのように制御しているか、SETDB2の発現異常は自己抗体産生や自己免疫疾患の発症と関連するかを明らかにすることを目的とする。
本年度は、マウスの腹腔ならびに脾臓からB1細胞ならびにB2細胞を分離し、種々のB細胞活性化因子で刺激し、SETDB2の発現上昇を誘導する因子の同定を試みた。その結果、I型IFNのみならず、抗原受容体刺激やリポ多糖 (LPS) による活性化においてもSetdb2の発現が誘導されることを見出した。一方、in vivoで誘導された胚中心B細胞では、Setdb2の発現は低下しており、Setdb2の発現上昇は一過性であることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
B細胞は様々な活性化刺激によってSetdb2の発現が上昇することを見出したものの、自己免疫疾患を発症したマウスでの解析は疾患発症までマウスを加齢させる必要があり、十分に行えていないため。
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| 今後の研究の推進方策 |
実際に自己免疫疾患を発症したマウスのB細胞でのSetdb2の発現誘導を解析するとともに、Setdb2の遺伝子欠損細胞を用いて、Setdb2が発現抑制する標的遺伝子の探索を行う。また、B細胞の増殖、 細胞死、自己抗体産生、クラススイッチなどに対するSetdb2の影響を解析する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
自己免疫疾患発症モデルマウスの加齢に時間を要し、それらのマウスの解析が完了していないため。
次年度、当初の計画通り使用する予定である。
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