経皮抗原曝露における炎症・感作の分子機序

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08417
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 高井 敏朗 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70338375)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 経皮感作 / アレルギーマーチ / マウスモデル / プロテアーゼアレルゲン / 予防・治療戦略 / Th2 / Th17

研究実績の概要

ダニ・花粉・黄色ブドウ球菌はプロテアーゼを生産・含有し、獲得免疫を介さずに上皮および皮膚バリアを破壊するとともに種々の細胞を刺激・活性化すること
によって、炎症惹起と獲得免疫の成立を促進する。経皮的なアレルゲン感作はアトピー性皮膚炎のみならず喘息・鼻炎などの他のアレルギー疾患の成立にも重要
である。本研究では、プロテアーゼ抗原による皮膚刺激がどのような機序で皮膚炎・経皮感作、そして経皮感作成立後の気道アレルギー発症を促進するのかを解明するとともに、より効果的かつ安全な予防・先制医療・治療のための新規標的を同定することを目的としている。本年度の研究実績は以下のとおりである。
（１）経皮抗原投与による予防と抗原修飾による改良：プロテアーゼ抗原の経皮投与によって経気道Th2感作・好酸球性気道炎症を予防できることを明らかにした。その一方、気道でのTh17拡大の防止には抗原のプロテアーゼ活性除去が効果的であった。将来の経皮免疫療法などにおけるアレルゲン経皮投与の臨床応用において、考慮すべき知見と思われる。（２）プロスタノイドの関与：シクロオキシゲナーゼ阻害が皮膚感作相および皮膚感作後のアレルギー性気道炎症惹起相を促進し、治療標的となり得ることを示した。シクロオキシゲナーゼ阻害はTh2のみならずTh17応答も促進したことから、従来のOVA気道炎症モデルやOVAやハプテンによる皮膚炎モデルとは異なる機序の存在が示唆された。（３）皮下感作モデル：innate IL-17とgamma-delta T 細胞が関与する新機機序を明らかにした。（４）多彩な皮膚症状を伴う新規経皮感作モデルを構築・解析中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究のコンセプト枠内での上記成果は独自性が高く、学術的および臨床との関連における価値・発展性も高い。当初の計画以上の進展であった。一方、当初の計画からの進捗が部分的な解析もある。よって総合的には「おおむね順調に進展している」と自己評価した。

今後の研究の推進方策

これまでの研究成果を、さらに発展させる。いずれも抗原のプロテアーゼ活性に注目した研究であり、現実の環境アレルゲンの性質に対応した知見を得ることができると期待される。
（１）機序解析：これまでに構築した既存モデルに加え、新たに構築した多彩な皮膚症状を伴う新規経皮感作モデルを用い、プロテアーゼ活性と他のバリア破壊操作の相乗効果について機序解析に引き続き取り組む。
（２）抑制性のプロスタノイド分子種・受容体分子種の同定による治療戦略
（３）経皮免疫療法：治療モデルの検討と作用機序

次年度使用額が生じた理由

COVID-19の影響により研究中断期間が生じた。その遅延分の研究計画に対応して適切に使用する。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of both cyclooxygenase-1 and -2 promotes epicutaneous Th2 and Th17 sensitization and allergic airway inflammation on subsequent airway exposure to protease allergen in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Suchiva P, Takai T, Kamijo S, Maruyama N, Yokomizo T, Sugimoto Y, Okumura K, Ikeda S, Ogawa H
  • 雑誌名: Int Arch Allergy Immunol 巻: 182 ページ: 788-799
  • DOI: 10.1159/000514975
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epicutaneous vaccination with protease inhibitor-treated papain prevents papain-induced Th2-mediated airway inflammation without inducing Th17 in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Kunimine S, Takai T, Kamijo S, Maruyama N, Kimitsu T, Masutani Y, Yoshimura T, Suchiva P, Shimizu S, Ogawa H, Okumura K, Ikeda S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 546 ページ: 192-199
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.12.090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Innate IL-17A enhances IL-33-independent skin eosinophilia and IgE response on subcutaneouspapain sensitization (2021)
  • 著者名/発表者名: Kamijo S, Hara M, Suzuki M, Nakae S, Ogawa H, Okumura K, Takai T
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 141 ページ: 105-113.e14
  • DOI: 10.1016/j.jid.2020.05.088
  • 査読あり
• [雑誌論文] パパインの皮下感作におけるIL-17AによるIL-33非依存性好酸球炎症とIgE反応の増強 (2021)
  • 著者名/発表者名: 上條清嗣, 原むつ子, 鈴木麻友, 中江進, 小川秀興, 奧村康, 高井敏朗
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 75 ページ: 299-306
• [学会発表] Epicutaneous vaccination with protease allergen prevents airway inflammation induced by protease allergen inhalation in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kunimine S, Takai T, Kamijo S, Maruyama N, Kimitsu T, Masutani, Y, Yoshimura T, Suchiva P, Shimizu S, Okumura K, Ogawa H, Ikeda S
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会
• [学会発表] Epicutaneous vaccination with ovalbumin prevents airway IL-33-dependent antigen-specific Th2 differentiation in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimitsu K, Takai T, Kunimine S, Kamijo S, Maruyama N, Masutani Y, Yoshimura T, Suchiva P, Shimizu S, Okumura, Ogawa H, Ikeda S
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会
• [学会発表] Inhibition of both COX-1 and -2 promotes epicutaneous sensitization to protease allergen and subsequent airway inflammation in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Masutani Y, Suchiva P, Takai T, Kamijo S, Maruyama N, Kimitsu T, Yoshimura T, Kunimine S, Shimizu S, Yokomizo T, Sugimoto Y, Okumura K, Ikeda S, Ogawa H
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会
• [学会発表] Epicutaneous sensitization to protease allergen via detergent-treated skin promotes IgE production and skin inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura T, Takai T, Ogawa T, Maruyama N, Yamanashi H, Kamijo S, Kimitsu T, Masutani Y, Okumura K, Ogawa H, Ikeda S
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会
• [学会発表] Cyclooxygenase inhibition in mice heightens adaptive- and innate-type responses against inhaled protease allergen and IL-33 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamijo S, Matsuno K, Harada N, Nakae S, Yokomizo T, Ogawa H, Ikeda S, Okumura K, Takai T
  • 学会等名: JSA/WAO Joint Congress 2020
  • 国際学会
• [備考] 研究内容 アトピー疾患研究センター
  • URL: https://research-center.juntendo.ac.jp/atopy_center/research/
• [備考] 環境因子とアレルギー疾患（バリア・免疫。神経）
  • URL: https://research-center.juntendo.ac.jp/atopy_center/research/g2/