ステロイド抵抗性気道炎症の分子基盤解明と新規治療

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08422
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター)
• 研究代表者: 森 晶夫 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), 先端技術開発研究部, 部長 (80251247)
• 研究分担者: 神山 智 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), 先端技術開発研究部, 研究員 (20626783) ; 神沼 修 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (80342921) ; 大友 隆之 東京薬科大学, 薬学部, 助教 (90463108)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: ステロイド抵抗性 / 気管支喘息 / T細胞 / 炎症

研究実績の概要

重症喘息の特徴づけるステロイド抵抗性喘息モデルを活用し、種々のシグナル伝達阻害剤を用いて、T細胞レベルのステロイド抵抗性を担うシグナル伝達分子、経路を明らかにする目的に、１）卵白アルブミン（OVA）特異的ヘルパーT細胞（Th）クローンのin vitroステロイド感受性の解析、２）Thクローン移入喘息モデルでのin vivoステロイド感受性の解析、３）オミックス解析（in vitro ）を実施した。研究初年度に、ステロイド感受性クローンT6-2,T6-10, BF7とステロイド抵抗性クローンT6-7, T6-4, T5-1のin vitro、in vivoステロイド感受性・抵抗性を再確認した後、これらのクローンをin vitroで培養し、サイトカイン、ケモカイン産生、遺伝子発現レベルにおいて、無刺激、刺激下で比較、検討した。複数のサイトカイン産生に差を認めたので、2年次には、再現性を確認し、次いで、T6-2, T6-7、BF7とT6-4において、トランスクリプトーム解析を実施した。ステロイド感受性クローンとステロイド抵抗性クローン間で比較、解析し、T6-7において、有意に低発現の分子600個、高発現の分子1000個がスクリーニングされた。3年次には、さらに、ステロイド感受性クローンBF7とステロイド抵抗性クローンT6-4間でも比較、解析した。ステロイド抵抗性候補分子と考えられるキナーゼに関しては、入手可能な阻害剤について、in vitroでのステロイド抵抗性の減弱効果を解析するとともに、in vivoの実験系においても、複数のキナーゼ阻害剤の単独あるいはステロイドとの相加、相乗作用を明らかにした。加えて、ステロイド感受性クローン移入によるステロイド感受性好酸球浸潤に対しても、キナーゼ阻害剤によるデキサメサゾンによる好酸球浸潤の抑制増強効果を確認した。

研究成果

• [雑誌論文] T Cell-Mediated Nasal Hyperresponsiveness in Allergic Rhinitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaminuma Osamu、Nishimura Tomoe、Saeki Mayumi、Mori Akio、Hiroi Takachika
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 43 ページ: 36～40
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-01021
  • 査読あり
• [雑誌論文] 専門医のためのアレルギー学講座 38.アレルギー性肺疾患（類縁疾患）の基本から最新情報まで 2.好酸球性多発血管炎性肉芽腫症 (2020)
  • 著者名/発表者名: 谷口正実、関谷潔史、上出庸介、福冨友馬、渡井健太郎、濱田祐斗、中村祐人、劉 楷、藤田教寛、矢野光一、岩田真紀、永山貴紗子、森 晶夫
  • 雑誌名: アレルギー 巻: 69 ページ: 293～303
• [雑誌論文] 特集Ⅱ 皮膚アレルギー研究最前線 皮膚アレルギー研究に役立つ新しいマウスモデル (2020)
  • 著者名/発表者名: 神沼 修、吉川日出雄、森 晶夫
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 73 ページ: 506～512
• [学会発表] Pharmacological analysis of helper T cell-dependent, steroid-resistant asthma (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori, A., Kouyama, S., Yamaguchi, M., Kumitani, C., Ohtomo-Abe, A., Fujita, N., Iwata, M., Nagayama, K., Ryu, K., Nakamura, Y., Hamada, Y., Hayashi, H., Watai, K., Kamide, Y., Sekiya, K., Fukutomi, Y., Taniguchi, M., Ohtomo, T., Kaminuma, O.
  • 学会等名: European Academy of Allergy and Clinical Immunology Congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Pharmacological analysis of T cell-dependent steroid-resistant asthma (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori, A., Kouyama, S., Yamaguchi, M., Kumitani, C., Ohtomo-Abe, A., Yano, K., Fujita, N., Iwata, M., Nagayama, K., Ryu, K., Nakamura, Y., Hamada, Y., Hayashi, H., Watai, K., Kamide, Y., Sekiya, K., Fukutomi, Y., Taniguchi, Ohtomo, T., and Kaminuma, O.
  • 学会等名: European Respiratory Society 2020 International Congress
  • 国際学会
• [学会発表] The contribution of L-type amino acid transporter 1 in activated Th2 cells for the development of atopic dermatitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaminuma, O., Hayashi, K., Nishimura, T., Saeki, M., Hiroi, T., Iwata, Y., Sugiura, K., Mori, A.
  • 学会等名: JSA/WAO XXVII World Allergy Congress (WAC 2020) conjoint with the APAPARI 2020 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] An inhibitory factor for mast cell degranulation induces by sublingual immunotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaminuma, O., Gotoh, M., Kitamura, N., Shindo, M., Watanabe, N., Saeki, M., Nishimura, T., Mori, A., Nemoto, S., Tatsumi, H., Okubo, K., Hiroi, T.
  • 学会等名: JSA/WAO XXVII World Allergy Congress (WAC 2020) conjoint with the APAPARI 2020 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] The effectiveness of mepolizumab for peripheral neurological symptoms in eosinophilic granulamatosis with polyangiitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, Y., Fukutomi, Y., Kawasaki, Y., Fujita, N., Iwata, M., Nagayama, K., Yano, K., Hamada, Y., Watai, K., Ryu, K., Hayashi, H., Kamide, Y., Mori, A., Taniguchi, M., Sekiya, K.
  • 学会等名: JSA/WAO XXVII World Allergy Congress (WAC 2020) conjoint with the APAPARI 2020 Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Elevated serum levels of galectin-10 in active eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamide, Y., Ueki, S., Fukuchi, M., Fujita, N., Iwata, M., Nagayama, K., Nakamura, Y., Yano, K., Watai, K., Hamada, Y., Ryu, K., Hayashi, H., Fukutomi, Y., Sekiya, K., Mori, A., Taniguchi, M.
  • 学会等名: JSA/WAO XXVII World Allergy Congress (WAC 2020) conjoint with the APAPARI 2020 Congress
  • 国際学会