| 研究課題/領域番号 |
18K08430
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
和知野 純一 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (00535651)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | メタロ-β-ラクタマーゼ |
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| 研究実績の概要 |
本年度は、昨年度合成したメタロ -β-ラクタマーゼ阻害剤Z1の評価を中心に行った。阻害剤Z1は、IMP型、NDM型、VIM型などのサブクラスB1メタロ -β-ラクタマーゼにin vitroで強い阻害効果を示した。阻害定数(Ki値)は0.01uM~0.1uM程度であった。阻害剤Z1の添加により、上述のメタロ -β-ラクタマーゼを産生する組換え大腸菌のカルバペネム系薬の最小発育阻止濃度が大幅に下がったことから、生菌に対する阻害効果も確認することができた。さらに、臨床分離株に対する阻害効果を評価したところ、腸内細菌科細菌やアシネトバクター属菌に対しては、組換え大腸菌と同様の阻害効果が確認されたが、緑膿菌に対しては阻害効果が弱かった。
阻害剤Z1と各種メタロ -β-ラクタマーゼの相互作用をX線結晶構造解析により調べたところ、阻害剤Z1の２つの官能基がメタロ -β-ラクタマーゼの活性中心の亜鉛に配位していることが明らかとなった。阻害剤Z1はHeLa細胞に対する毒性が低く、変異原性もほぼ確認されなかったことから、安全性の高い物質であると考えられらた。マウスに対するLD50を算出したところ、その値は既存の抗菌薬よりも低い値であった。さらに、メタロ -β-ラクタマーゼを産生する大腸菌や肺炎桿菌を腹腔感染させたモデルを用いて、in vivoにおける阻害剤Z1の効果を検証した。その結果、カルバペネム系薬の単独投与に対し、カルバペネム系薬-阻害剤Z1併用療法の方が、明らかにマウスの救命率が高かった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度に計画した実験は全て終えることができた。
さらに、将来の創薬展開に向け、良好な結果が得られている。
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| 今後の研究の推進方策 |
阻害剤Z1の緑膿菌に対する効果が弱かったことから、さらに阻害剤の改良を進め、緑膿菌に対する阻害効果が高い物質を創る予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
購入を予定していた研究試薬の物流に不測の事態が生じたため、前年度の納品が困難となり、次年度に持ち越すこととした。
当該試薬については次年度購入し、遺伝子組換え実験に用いる。
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