宿主酵素を標的分子とした新規治療薬の開発：高病原性ウイルス感染症の新たな制御法

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08453
• 研究機関: 相模女子大学
• 研究代表者: 奥村 裕司 相模女子大学, 栄養科学部, 教授 (70294725)
• 研究分担者: 嶋田 昌子 相模女子大学, 栄養科学部, 教授 (30637369)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 高病原性鳥インフルエンザウイルス / ウイルス活性化酵素 / 膜結合型プロテアーゼ / プロテアーゼ阻害剤

研究実績の概要

申請者は、高病原性鳥インフルエンザウイルスに特異的なウイルス外膜糖タンパク質（ヘマグルチニン：HA）切断部位配列（複数の連続した塩基性アミノ酸配列：RKKR↓、KKKR↓など）を認識する宿主プロテアーゼとして、新規ウイルス活性化酵素(膜結合型プロテアーゼ：MSPL/TMPRSS13)を発見し、その酵素学的性状解析および結晶構造解析に成功した。本研究では、このMSPL/TMPRSS13の分子構造を基盤として合成した阻害剤による高病原性鳥インフルエンザ感染阻害効果の詳細を、１）MSPL/TMPRSS13安定発現細胞株（培養細胞）を用いたウイルス感染実験系に酵素阻害剤を添加した際の、ウイルスの感染増殖様式の変化、２）マウスを用いたウイルス感染実験系に、酵素阻害剤を投与した際の、ウイルス感染に及ぼす影響、３）今回開発した特異的阻害剤の構造をもとに、さらに低分子化が可能であるか否かを解析・スクリーニングし、候補化合物の効果を培養細胞系および動物実験系の両面から明確にすることを目的としている。昨年度に引き続き、MSPL/TMPRSS13の分子構造を基盤として設計した阻害剤4種類の内、In Vitroでの性状評価から最も阻害係数の高かった1種について、In Vitroならびに培養細胞レベルでのウイルス感染実験における阻害効果の再現性を確認した。製薬に携わる専門家の意見を参考に、本阻害剤そのものの治療薬としての可能性を追求することとし、特許出願、学術論文への掲載に至った。今後は、マウスを用いた個体レベルでの薬物動態試験ならびにウイルス感染実験に取り組み、本阻害剤の安全性を立証するとともに、本阻害剤が高病原性鳥インフルエンザウイルスの感染・増殖を制御できることを実証したい。

研究成果

• [雑誌論文] Crystal structure of inhibitor-bound human MSPL that can activate high pathogenic avian influenza (2021)
  • 著者名/発表者名: Ayako Ohno, Nobuo Maita, Takanori Tabata, Hikaru Nagano, Kyohei Arita, Mariko Ariyoshi, Takayuki Uchida, Reiko Nakao, Anayt Ulla, Kosuke Sugiura, Koji Kishimoto, Shigetada Teshima-Kondo, Yuushi Okumura, Takeshi Nikawa
  • 雑誌名: Life Sci Alliance . 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.26508/lsa.202000849.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [備考] 出願公開特許: MSPL特異的阻害剤、及び高病原性インフルエンザウイルス感染又は増殖抑制用組成物
  • URL: https://www.sagami-wu.ac.jp/labo/licence/