脂肪機能制御とがん抑制能におけるミトコンドリア共役因子DPYSL4の役割

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08464
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 永野 秀和 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任講師 (60788876)
• 研究分担者: 田中 知明 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50447299)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: ミトコンドリア / 脂肪細胞 / 細胞内代謝 / 酸化的リン酸化

研究実績の概要

これまでin vitroで捉えてきた酸素消費、細胞内代謝変化、抗腫瘍効果をin vivoへ拡大して、観察する目的でDPYSL4のストレートノックアウトマウスを作成した。イントロン2とイントロン3にloxP配列を挿入するためのターゲットベクターを作成し、BL6系マウスES細胞からノックアウトマウスを作成した。さらに、脂肪特異的DPYSL4コンディショナルノックアウトマウスを作成し、生活習慣病における役割を検討する。すでにメタボローム解析からDPYSL4ノックアウト細胞では、フマル酸・コハク酸の増加という好気的回路の抑制を認めるものの解糖系代謝産物への変化はほとんど見られず、ミトコンドリア制御を裏付ける結果が得られている。これらミトコンドリア機能と抗腫瘍効果を結びつける一つの現象として、フェロトーシスに注目した。フェロトーシスは、鉄依存の過酸化脂質の蓄積によって起こす。その過程で、脂質代謝に関連するメバロン酸経路が関与することが知られている。そこで、ミトコンドリアにおける代謝変化と抗腫瘍効果について、フェロトーシスの観点からとらえた。コロンビア大学生物科学科Carol Prives教授との共同研究でフェロトーシス関連分子探索のためのnon-target proteomicsを行った。p53ノックアウト線維肉腫細胞株において、フェロトーシス誘導物質エラスチンの投与によりアラキドン酸から不飽和脂肪酸を生成する酵素群やペルオキシダーゼの増加を認め、PPARαの制御機構が注目されるMDMXの阻害によって、フェロトーシス誘導が抑制されることがわかった。フェロトーシスに関連するメバロン酸経路が、DPYSL4をはじめとする様々なミトコンドリア機能に関連する分子によって、その酸素消費調節と活性酸素種（ROS）や過酸化脂質に影響を与えるかは興味深い点であると同時に今後の課題である

研究成果

• [国際共同研究] Columbia University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Columbia University
• [雑誌論文] TAS4464, a NEDD8-activating enzyme inhibitor, activates both intrinsic and extrinsic apoptotic pathways via c-Myc-mediated regulation in acute myeloid leukemia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ochiiwa H, Ailiken G, Yokoyama M, Yamagata K, Nagano H, Yoshimura C, Muraoka H, Ishida K, Haruma T, Nakayama A, Hashimoto N, Murata K, Nishimura M, Kawashima, Y, Ohara O, Okubo S, Tanaka T.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 40 ページ: 1217-1230
  • DOI: 10.1038/s41388-020-01586-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two cases of symptomatic secondary hypophysitis due to Rathke’s cleft cysts treated with glucocorticoids: long-term follow-up. (2021)
  • 著者名/発表者名: Deguchi-Horiuchi H, Koide H, Sakuma I, Gao Y, Higuchi S, Nagano H, Hashimoto N, Horiguchi, K, Iwadate Y, Inoshita N, Yokote K, Tanaka. T.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 68 ページ: 269-279
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0361
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Position paper from the Japan Thyroid Association task force on the management of low-risk papillary thyroid microcarcinoma (T1aN0M0) in adults. (2021)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi K, Yoshida Y, Iwaku K, Emoto N, Kasahara T, Sato J, Shimura H, Shindo H, Suzuki S, Nagano H, Furuya F, Makita N, Matsumoto F, Manaka K, Mitsutake N, Miyakawa M, Yokoya S, Sugitani I.
  • 雑誌名: Endocr J. 巻: E-Pub ページ: E-Pub
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0692
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 131I-6β-iodomethyl-19-norcholesterol adrenal scintigraphy as an alternative to adrenal venous sampling in differentiating aldosterone-producing adenoma from bilateral idiopathic hyperaldosteronism. Nuclear Medicine Communications (2020)
  • 著者名/発表者名: Saiga A, ,Hajime Yokota H, Nagano H, Sawada K, Kubota Y, Wada T, Horikoshi T, Tanaka T, Uno T
  • 雑誌名: Nuclear Medicine Communications 巻: 41 ページ: 1226-1233
  • DOI: 10.1097/MNM.0000000000001293
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aldosterone Reduction Rate After Saline Infusion Test May Be A Novel Prediction In Patients With Primary Aldosteronism. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagano H, Kono T, Saiga A, Kubota Y, Fujimoto M, Felizola S, Ishiwata K, Tamura A, Higuchi S, Sakuma I, Suzuki S, Koide H, Takeshita N, Sakamoto S, Yokote K, Nakamura Y, Ichikawa T, Uno Takashi, and Tanaka T.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 巻: 105 ページ: e319-e327
  • DOI: 10.1210/clinem/dgz092
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of Hashimoto’s thyroiditis with multiple drug resistance and high expression of efflux transporters. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Nakayama A, Tamura A, Higuchi S, Sakuma I, Nagano H, Saulo J.A. Felizola, Takemoto M, Tatsuno I, Koide H, Yokote K, Tanaka T.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 巻: 105 ページ: 399-406
  • DOI: 10.1210/clinem/dgz073
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Small intestinal bacterial overgrowth as a cause of protracted wound healing and vitamin D deficiency in a spinal cord injured patient with a sacral pressure sore: a case report. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kubota Y, Nagano H, Ishii K, Kono T, Kono S, Akita S, Mitsukawa N, Tanaka T.
  • 雑誌名: BMC Gastroenterol 巻: 24 ページ: 283
  • DOI: 10.1186/s12876-020-01423-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Multi-Omicsから視た機能性下垂体腺腫の転写ネットワークの役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高 躍, 永野 秀和, 大和 梓, 橋本 直子, 堀口 健太郎, 岩立 康男, 福原 紀明, 西岡 宏, 田中 知明
  • 学会等名: 第30回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 3次元培養を用いた乳がん悪性化形質に対する変異p53・SREBP依存的コレステロール合成経路の協調的作用機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中山 哲俊, 横山 真隆, 永野 秀和, 山形 一行, 橋本 直子, 村田 和貴, 田中 知明
  • 学会等名: 第79回日本癌学会総会
• [学会発表] GH産生下垂体腫瘍におけるSDHxの体細胞copy数減少症例は治療抵抗性を示す (2020)
  • 著者名/発表者名: 大和 梓, 永野 秀和, 山形 一行, 橋本 直子, 高 躍, 岩立 康男, 福世 真樹, 金田 篤志, 井下 尚子, 福原 紀章, 西岡 宏, 山田 正三, 田中 知明
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] マルチオミクス解析から捉える下垂体腺腫の特 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高 躍, 永野 秀和, 堀口 健太郎, 橋本 直子, 中山 哲俊, 樋口 誠一郎, 山形 一行, 横山 真隆, 岩立 康男, 田中 知明
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] コルチゾール産生腺腫における新規PRKACA変異同定と機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 樋口 誠一郎, 高 躍, 姚 躍, 大和 梓, 橋本 直子, 永野 秀和, 中山 哲俊, 西村 基, 山形 一行, 横山 真隆, 藤井 陽一, 小川 誠司, 田中 知明
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 実地臨床における2型糖尿病患者に対するルセオグリフロジンの効果の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 橋本 直子, 大和 梓, 樋口 誠一郎, 永野 秀和, 小出 尚史, 柴田 貴久, 伴 俊明, 内田 大学, 横手 幸太郎, 田中 知明
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] APA74例の臨床解析/ゲノムワイド解析による病態解析と病理学的解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮林 佑衣, 横山 真隆, 山形 一行, 橋本 直子, 中山 哲俊, 姚 躍, 永野 秀和, 田中 知明
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 3次元培養を用いた乳がんにおける変異p53とSREBP依存的コレステロール合成経路の悪性化形質に対する協調的作用機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中山 哲俊, 横山 真隆, 永野 秀和, 樋口 誠一郎, 橋本 直子, 山形 一行, 佐久間 一基, 清野 透, 田中 知明
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会