| 研究実績の概要 |
近年,全ゲノム関連解析(GWAS)によって2型糖尿病疾患感受性遺伝子が続々と同定され,その数は100を超えている. 2008年に我々は電位依存性カリウムチャネルKCNQ1が2型糖尿病疾患感受性遺伝子であることを見出し,2010年にはユビキチン結合酵素UBE2E2を新たに同定した.特にUBE2E2は欧米人では2型糖尿病との相関が認められず,日本人・アジア人に特有の疾患感受性遺伝子であると推察され,インスリン分泌に関連しており,そのPopulation Attributable RiskがKCNQ1と並んで日本人2型糖尿病疾患感受性遺伝子の中でも重要であると考えられた.インスリンを分泌する膵β細胞で電位依存性カリウムチャネルとしてのKCNQ1やユビキチン結合酵素としてのUBE2E2が担う生理的・病態生理的役割を解明することを目指して,本研究では様々な疾患モデル動物を作製・解析した.KCNQ1の機能低下型遺伝子変異マウスは通常食飼育下ならびに高脂肪食負荷下にて,明らかな耐糖能異常を示さないことを見出した.また,機能亢進型(チャネルopen型)KCNQ1を膵β細胞に発現させた遺伝子改変マウスの作製に成功し,独立した2つのラインで離乳後早期からインスリン分泌低下を伴う耐糖能異常を呈することを明らかにした.また,膵β細胞に機能亢進型KCNQ1を発現させたマウスと膵β細胞特異的蛍光レポーターマウス(MIP-GFP-Tg)とを交配して得られたダブルTgマウスから単離膵島を採取し,膵β細胞を同定した上で電気生理学的解析を行ったところ,機能亢進型KCNQ1発現マウス由来の膵β細胞ではコントロールマウス由来の膵β細胞と比較して,高グルコース時の活動電位数が減少していることを見出した.また, UBE2E2に関しては,膵β細胞でUBE2E2を過剰発現させたマウスの作製に成功し,独立した2つのラインで成体においてインスリン分泌低下を伴う耐糖能異常を呈することを見出した.
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