卵巣と中枢を繋ぐ生殖内分泌モデュレーターBMPの分子機能解析

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08479
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 大塚 文男 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (40362967)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 卵巣 / ステロイド合成 / 顆粒膜細胞 / 骨形成タンパク

研究実績の概要

少子高齢化社会において、不妊を来す病態の解明は急務である。卵巣機能不全へのアプローチにおいて、視床下部―下垂体―卵巣(H-P-O)生殖内分泌調節系の分子機序は未だ十分に解明されていない。我々は、卵巣に発現し卵胞発育を調節する骨形成タンパク：BMP分子に着目して研究を進め、BMPが卵胞での細胞間コミュニケーターとして、全身ではH-P-O系モデュレーターとして機能し、卵胞発育・ステロイド合成を制御する可能性を見出した。前年度からの検討では、卵巣における時計遺伝子群の役割をヒト卵巣顆粒膜細胞を用いて検討し、Clockとステロイド合成酵素群の発現に正の相関を認め、ステロイド合成系上流の転写因子NR5A1/A2との関連も明確となった。卵巣同様のステロイド合成系をもつ副腎皮質でも、ClockとStARの発現に正の相関を認め、内因性activinがClock発現に抑制的に作動しており、副腎でも顆粒膜細胞同様の時計遺伝子とステロイド合成間に関連が検証された。また、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)とその治療に重要なグルココルチコイドとステロイド合成への影響についてBMPに着目して検討したところ、デキサメサゾン（Dex）が、顆粒膜細胞においてFSHが誘導するエストロゲン産生とP450aromの発現およびcAMP合成を抑制すること、プロゲステロン産生とP450sccと3βHSDの発現を増加することが示された。DexがBMP-15存在下でBMP受容体シグナルを増加し、BMP-15は顆粒膜細胞のグルココルチコイド受容体(GR)発現レベルを増強させる相互関係も見られた。卵胞内BMP制御と卵巣外BMPシステムを包括的に捉えて、コンベンショナルな卵巣機能調節モデュレーターとしてのBMP分子の応用を目指して、視床下部-下垂体を含めたBMPのBioavailabilityとその応用性をさらに探索している。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical Characteristics of Low Androgen Status in Male Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (2021)
  • 著者名/発表者名: Jun Hamahara, Hiroyuki Honda, Koichiro Yamamoto, Kazuki Tokumasu, Yoshihisa Hanayama, Hideharu Hagiya, Mikako Obika, Keigo Ueda, Masayuki Kishida and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: Acta Med. Okayama 巻: 75 ページ: 1-8
  • DOI: 10.18926/AMO/61424
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aldosterone enhances progesterone biosynthesis regulated by bone morphogenetic protein in rat granulosa cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Nakano, Toru Hasegawa, Chiaki Kashino, Nahoko Iwata, Koichiro Yamamoto, Atsuhito Suyama, Yoshiaki Soejima, Takahiro Nada and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 巻: - ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2020.105738
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of clock gene expression, bone morphogenetic protein and activin in adrenocortical steroidogenesis by human H295R cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Soejima, Nahoko Iwata, Yasuhiro Nakano, Koichiro Yamamoto, Atsuhito Suyama, Takahiro Nada, Hiroko Ogawa and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: Endocr. J. 巻: 68 ページ: 243-250
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0359
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical utility of urinary ratio of free cortisol to aldosterone as an index for inflammatory and metabolic dysregulation (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuki Otsuka, Yasuhiro Nakano, Kazuki Tokumasu, Hiroyuki Honda, Mikako Obika, Kou Hasegawa, Yoshihisa Hanayama, Koichi Itoshima and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: Ann. Clin. Lab. Sci. 巻: - ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of BMP-15 in glucocorticoid actions on ovarian steroidogenesis by rat granulosa cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Chiaki Kashino, Toru Hasegawa, Yasuhiro Nakano, Nahoko Iwata, Koichiro Yamamoto, Yasuhiko Kamada, Hisashi Masuyama and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: - ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Orexin A enhances pro-opiomelanocortin transcription regulated by BMP-4 in mouse corticotrope AtT20 cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Fujisawa, Motoshi Komatsubara, Naoko Tsukamoto-Yamauchi, Nahoko Iwata, Takahiro Nada, Jun Wada and Fumio Otsuka: Orexin A enhances pro-opiomelanocortin transcription regulated by BMP-4 in mouse corticotrope AtT20 cells
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. (in press). 巻: - ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preclinical diagnosis and chimeric identification of the CYP11B1/CYP11B2 gene in two pediatric cases of a Japanese family with glucocorticoid-remediable aldosteronism (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Nakano, Nahoko Iwata, Kanako Ogura-Ochi, Kosei Hasegawa, Akira Hirasawa and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: Hypertens. Res. 巻: - ページ: in press
  • DOI: 10.1038/s41440-021-00633-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and biochemical characteristics of patients having general symptoms with increased serum IgG4 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kou Hasegawa, Yoshihisa Hanayama, Mikako Obika, Tomoko Miyoshi, Hiroko Ogawa, Eisei Kondo, Hitomi Kataoka, Yasuharu Sato and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: Mod. Rheumatol. 巻: 30 ページ: 721-728
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1642291
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical relevance of blood glucose and gastroesophageal reflux symptoms to depressive status in patients with type 2 diabetes mellitus (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Honda, Yoshihisa Hanayama, Mikako Obika, Kou Hasegawa, Jun Hamahara, Masayuki Kishida, Hideharu Hagiya, Hiroko Ogawa, Hitomi Kataoka and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: Acta Med. Okayama 巻: 74 ページ: 33-40
  • DOI: 10.18926/AMO/57950
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Relevance of Serum Prolactin Levels to Inflammatory Reaction in Male Patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Yamamoto, Yoshihisa Hanayama, Kou Hasegawa1, Kazuki Tokumasu, Tomoko Miyoshi, Hideharu Hagiya, Hiroko Ogawa, Mikako Obika, Koichi Itoshima and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: Acta Med. Okayama 巻: 74 ページ: 381-389
  • DOI: 10.18926/AMO/60797
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical application of the ratios of serum bone isoform to total alkaline phosphatase in general practice (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuya Yokota, Yoshito Nishimura, Akemi Ando, Yoshihisa Hanayama, Kou Hasegawa, Hideharu Hagiya, Hiroko Ogawa, Mikako Obika, Keigo Ueda and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: Acta Med. Okayama 巻: 74 ページ: 467-474
  • DOI: 10.18926/AMO/61205
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of somatostatin analogs on catecholamine biosynthesis regulated by corticosteroids and bone morphogenetic proteins in rat pheochromocytoma cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Nada, Motoshi Komatsubara, Nahoko Iwata, Yasuhiro Nakano and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: Endocrinol. Metab. Syndr. 巻: 9 (4): 307 ページ: 1-7
  • DOI: 10.35248/2161-1017.20.9.307
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macromolecules detected in highly increased serum luteinizing hormone (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanako Ogura-Ochi, Koichi Itoshima, Yasuhiko Kamada and Fumio Otsuka
  • 雑誌名: J. Endocrinol. Invest. 43: 865-866, 2020. 巻: 43 ページ: 865-866
  • DOI: 10.1007/s40618-020-01191-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Utility of Urinary Ratio of Cortisol to Aldosterone as Inflammatory and Metabolicc Parameters (2021)
  • 著者名/発表者名: Otsuka Y, Nakano Y, Tokumasu K, Honda H, Obika M Hasegawa K, Hanayama Y and Otsuka F
  • 学会等名: ENDO2021（国際学会）2021年3月20-23日Web
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of BMP-15 in Glucocorticoid Actions on Ovarian Steroidogenesis by Rat Granulosa Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Kashino C, Hasegawa T, Nakano Y, Iwata N, Yamamto K, Kamada Y, Masuyama H and Otsuka F
  • 学会等名: ENDO2021（国際学会）2021年3月20-23日Web
  • 国際学会
• [学会発表] Interrelationships Between Serum Levels of Procalcitonin and Inflammatory Markers (2021)
  • 著者名/発表者名: Oka K, Araki J, Yamamto K, Hanayama Y, Tokumasu K, Hagiya H, Obika M, Ogawa H and Otsuka F
  • 学会等名: ENDO2021（国際学会）2021年3月20-23日Web
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of NR５A１ and NR５A２ in the Regulation of Steroidogenesis by Clock Gene and BMPs by Human Granulosa Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Suyama A, Iwata N, Soejima Y, Nakano Y, Yamamoto K, Nada T and Otsuka F
  • 学会等名: ENDO2021（国際学会）2021年3月20-23日Web
  • 国際学会
• [学会発表] Characteristics of Serum Ratios of 1,25－Dihydroxyvitamin D to 25－Hydroxyvitamin D for Assessment of Bone Metabolism (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Fujita M, Honda H, Hanayama Y, Tokumasu K, Nakano Y, Hasegawa K, Obika M and Otsuka F
  • 学会等名: ENDO2021（国際学会）2021年3月20-23日Web
  • 国際学会
• [学会発表] 時計遺伝子とBMP/activinによる副腎皮質ステロイド合成への影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 副島佳晃、岩田菜穂子、中野靖浩、山本紘一郎、須山敦仁、灘隆宏、小川弘子、大塚文男
  • 学会等名: 第28回日本ステロイドホルモン学会学術集会（一般演題）2021年2月27日Web
• [学会発表] 尿中遊離コルチゾール/アルドステロン比と代謝・炎症マーカーとの関連性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大塚勇輝、中野靖浩、徳増一樹、本多寛之、大村大輔、花山宜久、長谷川功、小比賀美香子、小川弘子、大塚文男
  • 学会等名: 第28回日本ステロイドホルモン学会学術集会（一般演題）2021年2月27日Web
• [学会発表] LOH症候群の潜在とGERD症状との関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大塚文男
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会（シンポジウム発表）2021年4月22日-24日Web
  • 招待講演
• [学会発表] 副腎皮質ステロイド合成における時計遺伝子およびBMP/activinの関与 (2021)
  • 著者名/発表者名: 副島佳晃、岩田菜穂子、中野靖浩、山本紘一郎、須山敦仁、灘隆宏、小川弘子、大塚文男
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会（一般演題）2021年4月22日-24日Web
• [学会発表] ビタミンD活性化指標（1,25D/25D比）の臨床的有用性の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤田茉奈美、山本紘一郎、本多寛之、花山宜久、徳増一樹、中野靖浩、長谷川功、小比賀美香子、大塚文男
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会（一般演題）2021年4月22日-24日Web
• [学会発表] 総合診療における血清プロカルシトニン値と炎症・代謝マーカーの関連性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 荒木晴、岡浩介、山本紘一郎、花山宜久、徳増一樹、萩谷英大、小比賀美香子、小川弘子、糸島浩一、大塚文男
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会（一般演題）2021年4月22日-24日Web
• [学会発表] 尿中コルチゾール/アルドステロン比を用いた代謝・炎症評価への有用性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大塚勇輝、中野靖浩、徳増一樹、本多寛之、大村大輔、花山宜久、長谷川功、小比賀美香子、小川弘子、大塚文男
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会（一般演題）2021年4月22日-24日Web
• [学会発表] 卵胞ステロイド合成系における時計遺伝子Clockと転写因子NR5A2の関与 (2021)
  • 著者名/発表者名: 須山敦仁、岩田菜穂子、副島佳晃、中野靖浩、山本紘一郎、灘隆宏、大塚文男
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会（一般演題）2021年4月22日-24日Web
• [学会発表] グルココルチコイドによる卵胞顆粒膜細胞のステロイド合成調節とBMP-15の関与 (2021)
  • 著者名/発表者名: 樫野千明、長谷川徹、中野靖浩、岩田菜穂子、山本紘一郎、鎌田泰彦、増山寿、大塚文男
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会（一般演題）2021年4月22日-24日Web
• [学会発表] 高度肥満・性線機能低下を来した21-水酸化酵素欠損症成人男性の１例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山本紘一郎、岡浩介、藤田茉奈美、孫麗那、長谷川功、越智加奈子、中野靖浩、徳増一樹、本多寛之、小比賀美香子、大塚文男
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会（一般演題）2021年4月22日-24日Web
• [学会発表] Effects of incretins on catecholamine synthesis by rat pheochromocytoma PC12 cell (2020)
  • 著者名/発表者名: Komatsubara M, Fujisawa S, Nada T, Iwata N and Otsuka F
  • 学会等名: ENDO2020（国際学会）2020年3月28-31日（サンフランシスコ、米国）cancelled by COVID-19
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical relevance of serum prolactin levels to inflammatory reaction in male patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Hanayama Y, Hasegawa K, Yasuda M, Tokumasu K, Hagiya H, Ogawa H, Obika M, Itoshima K and Otsuka F
  • 学会等名: ENDO2020（国際学会）2020年3月28-31日（サンフランシスコ、米国）cancelled by COVID-19
  • 国際学会
• [学会発表] Detection of serum macro-luteinizing hormone (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogura-Ochi K, Itoshima K, Kamada Y and Otsuka F
  • 学会等名: ENDO2020（国際学会）2020年3月28-31日（サンフランシスコ、米国）cancelled by COVID-19
  • 国際学会
• [学会発表] 性腺ステロイド分泌調整の深索：BMPと時計遺伝子に着目して (2020)
  • 著者名/発表者名: 大塚文男
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会（シンポジウム発表） 2020年7月20日-8月31日Web
  • 招待講演
• [学会発表] コルチコトロープ細胞におけるorexinの影響とBMP-4の関与 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤澤諭、小松原基志、森本栄作、西山悠紀、寺坂友博、原孝行、当真貴志雄、越智可奈子、稲垣兼一、和田淳、大塚文男
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会（一般演題） 2020年7月20日-8月31日Web
• [学会発表] インクレチンの副腎髄質カテコラミン合成への影響とBMP-4の関与 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小松原基志、灘隆宏、岩田菜穂子、藤澤諭、原孝行、当真貴志雄、稲垣兼一、和田淳、大塚文男
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会（一般演題） 2020年7月20日-8月31日Web
• [学会発表] カテコラミン産生に対するWntシグナルの影響：PC12細胞を用いた検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森本栄作、稲垣兼一、小松原基志、藤澤諭、西山悠紀、寺坂友博、原孝行、当真貴志雄、越智可奈子、三好智子、大塚文男、和田淳
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会（一般演題） 2020年7月20日-8月31日Web
• [学会発表] アルドステロンによる卵胞プロゲステロン分泌の増強とBMP-6の関与 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中野靖浩、長谷川徹、樫野千明、長尾聡子、灘隆宏、岩田菜穂子、大塚文男
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会（一般演題） 2020年7月20日-8月31日Web
• [学会発表] グルココルチコイドによる卵胞ステロイド合成への影響とBMPの関与 (2020)
  • 著者名/発表者名: 樫野千明、長谷川徹、中野靖浩、長尾聡子、岩田菜穂子、鎌田泰彦、増山寿、大塚文男
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会（一般演題） 2020年7月20日-8月31日Web
• [学会発表] 男性の内分泌エイジングからもたらす血液・凝固系へ影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 原田洸、大塚文男
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会（一般演題） 2020年7月20日-8月31日Web
• [学会発表] 月経不順の精査から判明したマクロLH血症の１例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 越智可奈子、当真貴志雄、藤澤諭、西山悠紀、森本栄作、小松原基志、原孝行、三好智子、鎌田泰彦、糸島浩一、稲垣兼一、和田淳、大塚文男
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会（一般演題） 2020年7月20日-8月31日Web
• [学会発表] 血清プロラクチン値と炎症パラメーターの相関 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本紘一郎、花山宜久、安田美帆、長谷川功、原田洸、徳増一樹、萩谷英大、三好智子、小川弘子、小比賀美香子、大塚文男
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会（一般演題） 2020年7月20日-8月31日Web
• [学会発表] LOH症候群とGERD症状の関連性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大塚文男
  • 学会等名: 第20回日本抗加齢医学会総会（シンポジウム発表）2020年9月25-27日Web
  • 招待講演
• [学会発表] 間脳下垂体疾患のアップデート～全身を診る内科の視点から～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 大塚文男
  • 学会等名: 第79回日本脳神経外科学会（シンポジウム発表）2020年10月15-17日Web
  • 招待講演
• [学会発表] 総合内診療に潜む内分泌代謝疾患 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大塚文男
  • 学会等名: 2020年度日本内科学会生涯教育講演会（教育講演）2020年9月27日Web
  • 招待講演
• [学会発表] CYP11B1/B2キメラ遺伝子を確認した家族性アルドステロン症小児例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中野靖浩、岩田菜穂子、長谷川高誠、越智可奈子、山本紘一郎、高瀬了輔、長谷川功、堀口繁、山本英喜、平沢晃、大塚文男
  • 学会等名: 第30回臨床内分泌代謝Update（一般演題）2020年11月13日-12月10日Web
• [学会発表] 男性の2型糖尿病患者におけるLOH症候群の潜在と臨床的特徴 (2020)
  • 著者名/発表者名: 浜原潤、本多寛之、山本紘一郎、中野靖浩、徳増一樹、花山宜久、萩谷英大、小比賀美香子、植田圭吾、岸田雅之、大塚文男
  • 学会等名: 第30回臨床内分泌代謝Update（一般演題）2020年11月13日-12月10日Web
• [学会発表] グルココルチコイドによる卵胞ステロイド合成調節とBMP分子の関与 (2020)
  • 著者名/発表者名: 樫野千明、長谷川徹、中野靖浩、山本紘一郎、長尾聡子、岩田菜穂子、鎌田泰彦、増山寿、大塚文男
  • 学会等名: 第25回日本生殖内分泌学会学術集会（一般演題）2020年12月12日-25日Web
• [学会発表] 複合型下垂体ホルモン分泌不全症-AGHDと移行期医療支援の視点から- (2020)
  • 著者名/発表者名: 大塚文男
  • 学会等名: 2020年日本小児内分泌学会特別学術集会（特別講演）2020年10月1日-31日Web
  • 招待講演