| 研究課題/領域番号 |
18K08480
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
池田 康将 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (60432754)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 鉄 / マクロファージ / フェリチン / 肥満 / 糖尿病 |
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| 研究実績の概要 |
昨年度に引き続いては、マクロファージ特異的フェリチン欠損マウス（KO）と対照群の野生型マウス（WT）を用いて解析を行った。サンプル数を増やして、昨年度見出した表現型の確認と並行して、今年度はKOマウスで肥満・糖尿病の発症が抑制されることについて、基礎代謝解析を行った。高脂肪飼料の摂取量はWTとKOマウスで差は認めなかったものの、KOマウスではエネルギー消費量の増加と呼吸商の低下が認められ、また直腸温も高値であった。以上の所見からエネルギー調節に焦点をあてて、褐色脂肪組織を解析したが、PGC-1、UCP-1など熱産生に関する遺伝子に差は認めなかった。一方、白色脂肪組織においては、上記の熱産生に関する遺伝子発現はKOマウスで増加していた。白色脂肪組織のベージュ化を示唆するものであり、基礎代謝解析と直腸温の結果を支持するものであった。よって、高脂肪飼料による肥満・糖尿病の発症がマクロファージ特異的フェリチン欠損によって抑制される機序として、白色脂肪組織ベージュ化の関与が示唆された。また、インスリンシグナルAkt-IRのインスリン刺激による活性化は高脂肪飼料のWT脂肪で低下していたが、KOマウスではその低下が軽度であり、昨年度のGTT,ITTの結果を支持するものであった。マウス腹腔内マクロファージの初代培養がうまくいかないため、マクロファージ細胞株RAW264.7を用いた。siRNA導入よるフェリチンノックダウンでは、遺伝子発現はマウス腹腔内マクロファージと同等であり、また細胞内鉄量も減少を認めたため、これを今後の解析に使用する予定である。肥満・糖尿病でみられた表現型が他の疾患モデルでも同等であるか、糖尿病合併症で問題となる糖尿病性腎臓病モデルをストレプトゾトシンを用いて作成したが、血糖上昇が持続せず、腎病変がほとんどみられなかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
マクロファージ特異的フェリチン欠損による肥満・糖尿病が抑制効果について、白色脂肪組織ベージュ化の関与を明らかにできた。糖尿病性腎臓病モデル作成に苦慮しているが、マウス遺伝子背景の影響と考えられるため戻し交配を行っている。新たに脂肪肝の発症・進展においてもマクロファージ鉄が関与している可能性を見出した。
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| 今後の研究の推進方策 |
マクロファージ特異的フェリチン欠損による肥満・糖尿病の抑制効果は、マクロファージの鉄量減少によるものであり、それによって考えられ得る機序もいくつか見出した。この新しい知見は論文にまとめて投稿・改訂中である。糖尿病性腎臓病については、マウスの系統背景の問題が考えられたことから、別系統にするためのバッククロスを開始して、10世代交配後に再度モデル作成をする予定である。また、脂肪肝についても表現型に差がみられたため、最終年度において、新規に肝臓の解析を追加予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
参加予定であった３月の学会が新型コロナウイルス感染拡大の影響を受け中止となり、その旅費分を使用しなかったためである。次年度使用額は、次年度請求分と合わせて消耗品などに使用予定である。
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