| 研究課題/領域番号 |
18K08489
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
池田 富貴 順天堂大学, 医学部, 准教授 (80445494)
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| 研究分担者 |
綿田 裕孝 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60343480)
宮塚 健 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60622363)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 膵β細胞 / Atg7 / p62 / インスリン / 糖尿病 |
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| 研究実績の概要 |
糖尿病はインスリンの絶対的あるいは相対的分泌不全に起因する慢性の高血糖が種々の合併症を引き起こす代謝疾患である。よって唯一のインスリン産生臓器である膵β細胞の恒常性維持機構の詳細を解明し、糖尿病におけるβ細胞不全の病態を明らかにすることがその根治へと繋がる第一歩となる。
我々はオートファジー機構がβ細胞の恒常性維持に不可欠であることを解明し、β細胞特異的オートファジー不全マウスではアダプタータンパク質の１つであるp62(別名 Sqstm1)の凝集体が集積するとともに、β細胞不全も進行することを見出してきた。p62は酸化ストレス応答にも関与することが報告されていること、 また酸化ストレスがβ細胞不全の原因となりうることを併せて考えると、オートファジー不全状態において集積したp62がβ細胞機能の恒常性維持に何らかの役割を果たしている可能性がある。
本プロジェクトではβ細胞特異的かつ時期誘導性にAtg7とp62を同時に欠失させた遺伝子改変マウスを作製し、その表現型を解析することにより、上記仮説を明らかにする。Atg7;p62二重欠損マウスの膵切片を作成し、抗p62抗体を用いた免疫組織染色を行ったところ、Atg7単独欠損マウスで認められるp62の凝集塊が消失していることが確認された。Atg7単独欠損マウスとAtg7;p62二重欠損マウスの表現型を比較したところ、両群ともに同程度の耐糖能異常を呈するものの、体重の推移、随時血糖値、腹腔内ブドウ糖負荷試験時のインスリン分泌能に有意な差を認めなかった。さらに単離膵島を用いてブドウ糖応答性インスリン分泌を定量化した結果、Atg7単独欠損マウスとAtg7;p62二重欠損マウスとの間に有意な差を認めなかった。
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