| 研究実績の概要 |
２型糖尿病のリスク環境下において、膵β細胞には様々なインスリン分泌変化が認められるが、そのメカニズムには不明な点が多い。本課題においては研究期間全体を通じ、環境負荷のもとに飼育した近交系モデルマウスを用いて膵島エピゲノム（活性のあるプロモーター・エンハンサーのマーカーH3K27ac）の変化を網羅的に観察した。高脂肪食を長期間摂取させたC57Bl/6Jマウスは高度の肥満と軽度の耐糖能異常を呈したが（Diabetologia. 61:2608-2620, 2018）、通常食摂取の対照と比べてH3K27acの増加は主として遺伝子転写開始点近傍（近位）に、減少は主として遠位に観察された。ケージ内にて単独飼育したKKマウスは対照の群飼育群と比べて体重増加速度が大きく糖尿病を早期発症し、個体ごとにフェノタイプのばらつきも認められたが、発症直前の11週齢に採取した単独飼育群の膵島（10匹分のプール）においては、対照と比べてやはりH3K27acの増加は遺伝子の近位に多く、減少は遠位が主体であった。いずれのモデルにおいても、環境因子によって増加あるいは減少するH3K27ac領域には肥満・２型糖尿病やインスリン分泌能と関連する転写因子の結合配列がエンリッチしており、近位と遠位の変化は相反することが多いことも明らかとなった。よって、これらエピゲノム変化の近位-遠位間バランスは、環境因子負荷時におけるインスリン分泌能の基本要素に寄与している可能性がある。特に、KKマウスの減少H3K27ac領域はヒト糖尿病およびその関連疾患の感受性遺伝子と有意な関連が示されたが、背景にはSNV/INDELなどC57BL/6J系統とのゲノム塩基配列の違いが見出された。すなわち、２型糖尿病の環境因子によるエピゲノム変化は遺伝素因による影響を受ける可能性があると考えられた。
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