新規生理活性ペプチドNURPが担う新しい生体制御機構の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08497
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 森 健二 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (00416223)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 生理活性ペプチド / 神経ペプチド / 受容体

研究実績の概要

神経ペプチドであるneuromedin U（NMU）の前駆体タンパク質の配列解析により、この前駆体から産生されるもう1つの新しい生理活性ペプチドとしてNMU precursor-related peptide（NURP）を同定し、脳室内投与実験によりプロラクチン分泌促進活性を明らかにした。さらには、NURPの脳室内投与により自発運動の増加、エネルギー消費の亢進、心拍数の増加や背部表面体温の上昇も明らかにしてきた。そこで、本研究ではNURPが担う生体制御機構の解明と目的として、その作用機序を検討している。
NURPは下垂体からのプロラクチン分泌を促進するのに対して、同じ前駆体から産生されるNMUは逆にその分泌を抑制する。このため、NMU受容体へのNURPの関与を検討したところ、NURPはNMU受容体のアンタゴニストとして機能しないことが示され、両ペプチドは異なる受容体を介して機能していることが示唆された。次に、NURPまたはNMUを脳室内投与後の神経細胞の活性化をc-fosタンパク質の免疫組織化学染色により検討したところ、視床下部弓状核においてプロラクチン分泌を抑制するドーパミンを産生する神経細胞がNMU投与により活性化したが、これらはNURP投与により活性化しておらず、両ペプチドによるドーパミンを介したプロラクチン分泌制御機構と一致する結果が得られた。また、NURP投与により、ドーパミン神経細胞が密に存在している領域の外側で神経細胞が活性化されており、これはNURPによる未知の機能を示唆していると考えられる。その他の領域では、腹側海馬台においてNURP投与による特異的な神経細胞の活性化が認められた。海馬及びその周辺ではNURPの特異的な結合も観察されるため、腹側海馬台はNURP受容体分子を同定するための有力な標的になると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Comparison of physiological functions between neuromedin U-related peptide and neuromedin S-related peptide in the rat central nervous system. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Taguchi S, Maruyama K, Mori K, Miyazato M, Kangawa K, Murakami N, and Nakahara K
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 534 ページ: 653-658
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A chemically stable peptide agonist to neuromedin U receptor type 2. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takayama K, Mori K, Tanaka A, Sasaki ., Sohma Y, Taguchi A, Taniguchi A, Sakane T, Yamamoto A, Miyazato M, Minamino N, Kangawa K, and Hayashi Y
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 28 ページ: 115454
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2020.115454
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cocaine has some effect on neuromedin U expressing neurons related to the brain reward system. (2020)
  • 著者名/発表者名: Anan M, Higa R, Shikano K, Shide M, Soda A, Carrasco Apolinario ME, Mori K, Shin T, Miyazato M, Mimata H, Hikida T, Hanada T, Nakao K, Kangawa K, and Hanada R
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 6 ページ: e03947
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e03947
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Design and synthesis of peptidic partial agonists of human neuromedin U receptor 1 with enhanced serum stability. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takayama K, Mori K, Asari T, Sohma Y, Nomura E, Sasaki Y, Taguchi A, Miyazato M, Minamino N, Kangawa K, and Hayashi Y
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 30 ページ: 127436
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.127436
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure of an antagonist-bound ghrelin receotpr reveals possible ghrelin recognition mode. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shiimura Y, Horita S, Hamamoto A, Asada H, Hirata K, Tanaka M, Mori K, Uemura T, Kobayashi T, Iwata S, and Koijma M
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 11 ページ: 4160
  • DOI: 10.1038/s41467-020-17554-1
  • 査読あり / オープンアクセス