アルドステロン産生腺腫における18オキソコルチゾール分泌の病態生理と臨床応用

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08500
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 佐藤 文俊 東北大学, 医学系研究科, 特任教授 (70343051)
• 研究分担者: 森本 玲 東北大学, 大学病院, 准教授 (30547394) ; 尾股 慧 東北大学, 大学病院, 助教 (40818374)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 原発性アルドステロン症 / 18-オキソコルチゾール / アルドステロン産生腺腫 / アルドステロン / KCNJ5体細胞性変異

研究実績の概要

原発性アルドステロン症（PA）は、アルドステロン産生腺腫（APA）と特発性アルドステロン症（IHA）に大別され、それぞれ手術治療、薬物療法によって治療される。しかし、その病型診断は実施可能施設が限定されるなどの問題を抱えており、適切な診療を受けられないアンメットニーズが一定の割合で存在する。
本課題では、末梢血18-オキソコルチゾール（18oxoF）のPA病型診断における有用性を検証するため、はじめにAPAにおける18oxoF産生機序の検討を行い、CYP11B1/CYP11B2共発現細胞が重要な役割を有することを明らかにした。特に、KCNJ5体細胞性変異陽性APAに同細胞は豊富に存在し、18oxoF産生亢進に寄与することが示唆された。当院自験APAの体細胞性変異解析では、KCNJ5変異が最多（73%）、次いでCACNA1D (14%)、ATP1A1 (5%)、ATP2B3 (4%)、CACNA1H (1%)という結果であり、40%程度とされる欧米のKCNJ5変異頻度と比較して、本邦のKCNJ5変異頻度は極めて高く、末梢血18oxoFは本邦でより病型診断に有用であると推測された。
さらに、末梢血18oxoFの病型診断における最適な測定条件を検討するため、ミシガン大学の協力を得て、異なるACTH分泌条件下の末梢血18oxoF濃度を質量分析計で評価した。早朝および深夜安静採血、ACTH負荷試験、1mgデキサメタゾン抑制試験（DST）の検体を解析した結果、末梢血18oxoF単体での病型診断能は、早朝安静採血でAUC 0.806、DSTで最も高くAUC 0.832であった。以上、本研究結果より、DST下の末梢血18oxoF濃度測定がPA病型診断マーカーとして有用であることが示された。本課題が末梢血18oxoFの臨床応用への礎となり、PA診療のアンメットニーズ解消に繋がることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] ミシガン大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ミシガン大学
• [雑誌論文] Aldosterone-induced cardiac damage in primary aldosteronism depends on its subtypes (2021)
  • 著者名/発表者名: Higuchi Satoshi、Ota Hideki、Tezuka Yuta、Seiji Kazumasa、Takagi Hidenobu、Lee Jongmin、Lee Yi-Wei、Omata Kei、Ono Yoshikiyo、Morimoto Ryo、Kudo Masataka、Satoh Fumitoshi、Takase Kei
  • 雑誌名: Endocrine Connections 巻: 10 ページ: 29～36
  • DOI: 10.1530/EC-20-0504
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gender differences in human adrenal cortex and its disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: Gao Xin、Yamazaki Yuto、Tezuka Yuta、Omata Kei、Ono Yoshikiyo、Morimoto Ryo、Nakamura Yasuhiro、Satoh Fumitoshi、Sasano Hironobu
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Endocrinology 巻: 526 ページ: 111177～111177
  • DOI: 10.1016/j.mce.2021.111177
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Genotype-Based Morphology of Aldosterone-Producing Adrenocortical Disorders and Their Association with Aging (2021)
  • 著者名/発表者名: Gao Xin、Yamazaki Yuto、Tezuka Yuta、Omata Kei、Ono Yoshikiyo、Morimoto Ryo、Nakamura Yasuhiro、Satoh Fumitoshi、Sasano Hironobu
  • 雑誌名: Endocrinology and Metabolism 巻: 36 ページ: 12～21
  • DOI: 10.3803/EnM.2021.101
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Drug-resistant hypertension in primary aldosteronism patients undergoing adrenal vein sampling: the AVIS-2-RH study (2021)
  • 著者名/発表者名: Rossi GP, et al
  • 雑誌名: European Journal of Preventive Cardiology 巻: - ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1093/eurjpc/zwaa108
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recent Development toward the Next Clinical Practice of Primary Aldosteronism: A Literature Review (2021)
  • 著者名/発表者名: Tezuka Yuta、Yamazaki Yuto、Nakamura Yasuhiro、Sasano Hironobu、Satoh Fumitoshi
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 9 ページ: 310～310
  • DOI: 10.3390/biomedicines9030310
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Effect of Extracellular Calcium Metabolism on Aldosterone Biosynthesis in Physiological and Pathological Status (2020)
  • 著者名/発表者名: Gao Xin、Yamazaki Yuto、Tezuka Yuta、Omata Kei、Ono Yoshikiyo、Morimoto Ryo、Nakamura Yasuhiro、Satoh Fumitoshi、Sasano Hironobu
  • 雑誌名: Hormone and Metabolic Research 巻: 52 ページ: 448～453
  • DOI: 10.1055/a-1157-0511
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subtype diagnosis, treatment, complications and outcomes of primary aldosteronism and future direction of research: a position statement and consensus of the Working Group on Endocrine Hypertension of the European Society of Hypertension ? (2020)
  • 著者名/発表者名: Mulatero Paolo、Sechi Leonardo A.、Williams Tracy Ann、Lenders Jacques W.M.、Reincke Martin、Satoh Fumitoshi、Januszewicz Andrzej、Naruse Mitsuhide、Doumas Michael、Veglio Franco、Wu Vin Cent、Widimsky Jiri
  • 雑誌名: Journal of Hypertension 巻: 38 ページ: 1929～1936
  • DOI: 10.1097/HJH.0000000000002520
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prevalence of Somatic Mutations in Aldosterone-Producing Adenomas in Japanese Patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Nanba Kazutaka、Yamazaki Yuto、Bick Nolan、Onodera Kei、Tezuka Yuta、Omata Kei、Ono Yoshikiyo、Blinder Amy R、Tomlins Scott A、Rainey William E、Satoh Fumitoshi、Sasano Hironobu
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 105 ページ: e4066～e4073
  • DOI: 10.1210/clinem/dgaa595
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent Advances in Histopathological and Molecular Diagnosis in Pheochromocytoma and Paraganglioma: Challenges for Predicting Metastasis in Individual Patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Yuto、Gao Xin、Pecori Alessio、Nakamura Yasuhiro、Tezuka Yuta、Omata Kei、Ono Yoshikiyo、Morimoto Ryo、Satoh Fumitoshi、Sasano Hironobu
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 11 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.3389/fendo.2020.587769
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety of esaxerenone (CS-3150), a newly available nonsteroidal mineralocorticoid receptor blocker, in hypertensive patients with primary aldosteronism (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoh Fumitoshi、Ito Sadayoshi、Itoh Hiroshi、Rakugi Hiromi、Shibata Hirotaka、Ichihara Atsuhiro、Omura Masao、Takahashi Katsutoshi、Okuda Yasuyuki、Iijima Setsuko
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 44 ページ: 464～472
  • DOI: 10.1038/s41440-020-00570-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] International Histopathology Consensus for Unilateral Primary Aldosteronism (2020)
  • 著者名/発表者名: Williams TA, Gomez-Sanchez CE, Rainey WE, Giordano TJ, Lam AK, Marker A, Mete O, Yamazaki Y, Zerbini MCN, Beuschlein F, Satoh F, Burrello J, Schneider H, Lenders J M, Mulatero P, Castellano I, Knosel T, Papotti M, Saeger W, Sasano H, Reincke M
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 106 ページ: 42～54
  • DOI: 10.1210/clinem/dgaa484
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 原発性アルドステロン症診断法のパラダイムシフト (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐藤文俊
  • 学会等名: 第28回日本ステロイドホルモン学会学術集会
• [学会発表] The Impact of ACTH on Peripheral Steroids Differs between Unilateral and Bilateral Primary Aldosteronism (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuta Tezuka, Kae Ishii, Lili Zhao, Yuto Yamazaki, Ryo Morimoto, Hironobu Sasano, Aaron Udager, Fumitoshi Satoh, Adina Turcu
  • 学会等名: The Endocrine Society`s 103th Annual Meeting and Expo
  • 国際学会
• [学会発表] Intracellular Cholesterol Metabolism in Aldosterone-Producing Adenoma. ~A Possible Association with Cellular Morphometry and Genotype~ (2020)
  • 著者名/発表者名: Shogo Harashima, Yuto Yamazaki, Yoshikiyo Ono, Kei Omata, Yuta Tezuka, Ryo Morimoto, Yasuhiro Nakamura, Fumitoshi Satoh, Hiroyoshi Suzuki, Hironobu Sasano
  • 学会等名: The Endocrine Society`s 103th Annual Meeting and Expo
  • 国際学会
• [学会発表] Visualization of Ca Channel Blocker on Human Adrenal Tissue by Mass Spectrometry Imaging ~Its Predominant Distribution at Aldosterone-Producing Cells ~ (2020)
  • 著者名/発表者名: Naoki Motomura, Yuto Yamazaki, Gao Xin, Yuta Tezuka, Kei Omata, Yoshikiyo Ono, Ryo Morimoto, Fumitoshi Satoh, Yasuhiro Nakamura, Hironobu Sasano
  • 学会等名: The Endocrine Society`s 103th Annual Meeting and Expo
  • 国際学会
• [学会発表] 原発性アルドステロン症(PA)におけるアルドステロンの可視化と免疫組織化学との比較検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 元村直樹、山崎有人、Gao Xin、手塚雄太、尾股慧、小野美澄、森本玲、佐藤文俊、中村保宏、笹野公伸
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] 原発性アルドステロン症診療の問題点～新規 CLEIA アルドステロン測定法と従来法である SPAC を LCMS で検証～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤文俊、小野美澄、尾股慧、手塚雄太、森本玲、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 新規 CLEIA 法によるアルドステロン/レニン測定の意義は何か？～旧 RIA 法の SPAC-S アルドステロン測定法による診断とどう変わるのか？～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤文俊
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] KCNJ5 および ATP1A1・ATP2B3・CACNA1D 体細胞遺伝子変異陽性アルドステロン産生腺腫の病理学的特徴 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小野美澄、山崎有人、尾股慧、Rainey William E、Beuschlein Felix、Mulatero Paulo、Carling Tobias、伊藤貞義、笹野公伸、佐藤文俊
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 新規ミネラルコルチコイド受容体(MR)ブロッカー、エサキセレノンの高血圧実臨床での降圧効果と安全性の検討～他MRブロッカーからの切り換え投与群 205症例と追加投与群 34症例での検討～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤文俊、森本玲、手塚雄太、尾股慧、小野美澄、伊藤貞義
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 原発性アルドステロン症(PA)におけるアムロジピンの局在の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 元村直樹、山崎有人、Xin Gao、手塚雄太、尾股慧、小野美澄、森本玲、佐藤文俊、中村保宏、笹野公伸
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 新規ミネラルコルチコイド受容体ブロッカー、エサキセレノンの実臨床での降圧力と安全性 (Blood pressure lowering effects and safety of esaxerenone, a newly available mineralocorticoid receptor blocker, in 234 hypertensive patients) (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤文俊、森本玲、尾股慧、小野美澄、手塚雄太、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] アルドステロン産生腺腫におけるコレステロール受容体の発現と形態学的特徴及び genotype との関連性：腫瘍細胞における細胞内コレステロール代謝はアルドステロン合成にどのような影響を及ぼすのか (2020)
  • 著者名/発表者名: 原嶋祥吾、山﨑有人、小野美澄、尾股慧、手塚雄太、森本玲、中村保宏、佐藤文俊、鈴木博義、笹野公伸
  • 学会等名: 第24回日本臨床内分泌病理学会学術総会
• [学会発表] アルドステロン産生腺腫にもかかわらず正常血圧を認めた一例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 古田銀次、尾股慧、大黒顕佑、小野美澄、森本玲、張替秀郎、宮崎真理子、佐藤文俊
  • 学会等名: 第30回日本内分泌学会臨床内分泌代謝 Update