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我々は、膵PP細胞の生理的機能を明らかにするために、膵PP細胞の量が変化するモデル動物の探索を行った。プログルカゴン遺伝子欠損マウス（Gcggfp/gfp）は、プログルカゴン遺伝子にコードされるグルカゴンを含む全てのホルモン産生が欠損しているが、このマウスでは他のグルカゴン作用不全マウスと同様に膵α細胞の過形成が起こるが知られている。我々は、Gcggfp/gfpマウスでPP細胞が過形成し、PP-グルカゴンなど複数のホルモンが発現する多重ホルモン産生細胞が多数存在することを見出した。次に私たちはなぜPP細胞が過形成し、多重ホルモン産生細胞が出現したのかを明らかにするために、グルカゴン受容体 floxマウスを作製し、全身性グルカゴン受容体欠損マウスを作製した。このマウスでは、PP細胞が過形成し、PP+ GCG+二重陽性細胞が多数存在することが分かった。この結果はグルカゴン作用不全がPP細胞の過形成とPP+ GCG+二重陽性細胞を誘導することを示す。さらに、肝臓特異的グルカゴン受容体欠損によりPP細胞の過形成とPP+ GCG+二重陽性細胞が誘導されることが分かった。既報により肝臓特異的グルカゴン受容体マウスでは、肝臓でのアミノ酸の異化作用の抑制により血中のアミノ酸濃度が上昇することが報告されている。そこで、このPP細胞の過形成およびPP+ GCG+二重陽性細胞の出現がアミノ酸シグナルに依存的がどうか検討を行った。その結果、PP+ GCG+二重陽性細胞ではアミノ酸シグナルによって活性化されるmTORシグナルが亢進している一方で、PP細胞単独陽性細胞ではmTORの活性化が観察されなかった。以上の結果よりグルカゴンとアミノ酸を介した肝臓と膵臓の臓器連関がPP細胞の適正な数を制御し、さらにはα細胞とPP細胞の正常な運命維持を制御する可能性が考えられた。
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