| 研究実績の概要 |
アデノウイルスを用いてActivin Bを過剰発現させたC57BL/6Jマウスにおける検討では、Activin B過剰発現マウスではコントロールマウスに比べ、ブドウ糖負荷試験における耐糖能が改善しているという結果を得た。また、streptozotocine投与により膵β細胞を破壊しインスリン分泌をほぼ枯渇させた1型糖尿病モデルマウスにActivin Bを過剰発現させてブドウ糖負荷試験をしたところ、やはり、コントロールに比べて耐糖能は改善していた。このマウスの肝臓では、糖新生に関わるPEPCKやG6PaseのRNA発現量が低下しており、このことが血糖値を低下させた要因の一つと考えられた。また、Activin Bを過剰発現させたC57BL/6Jマウスにピルビン酸負荷試験を施行したところ、Activin B過剰発現マウスでは糖産生が低下していることが示唆された。我々はActivinBは糖新生抑制を有すると考え、そのメカニズムを検討した。
Fao細胞にリコンビナントのActivin Bを投与し、Smad1,5,8のリン酸化をウェスタンブロットを施行した結果、これらがリン酸化されていることを示せた。すなわち、Activin BはALK2,ALK3 ALK6を介してSmad1,5,8をリン酸化して標的遺伝子の転写を調節している可能性が考えられた。また、Fao細胞にtype I 受容体ALK2/3/6の選択的阻害薬LDN-193189を投与したところ、ActivinBによるPck1の抑制作用は有意に減弱した。 逆に、type I 受容体のconstitutively active formであるALK2(QD)を投与したところ、forskolin/dexamethasoneで誘導されるPck1の発現が抑制された。これらのことより、ActivinBはALK2、ALK3、ALK6を活性化しSmad1,5,8をリン酸化する経路で糖新生を抑制することが示唆された。
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