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本課題では、糖尿病病態の解明と新たな治療法の開発を目指し、グルカゴン分泌異常を「プログルカゴン由来ホルモンの分泌バランス変化とα細胞の機能的変容」ととらえた新しい概念仮説を検証すべく研究を遂行した。
①グルカゴン分泌細胞株におけるホルモン分泌パターン変容の解析
糖尿病におけるα細胞グルカゴン分泌異常の詳細と背景メカニズムを、グルカゴン分泌InR1G細胞を用いて解析を行った。InR1Gに対する高グルコース負荷（12時間）はインスリンシグナル障害と引き続くグルカゴン分泌過剰を誘導したが、プログルカゴン遺伝子発現は変化を呈さなかった。また、同条件下でInRIGからのGLP-1分泌反応を評価し、実際にグルコース応答性の分泌増加を見出したが、その分泌動態は高グルコース負荷によっても顕著な変化は呈さなかった。一方、InR1GにおいてGLP-1分解酵素であるDPP-4の蛋白発現、遺伝子発現を確認し、加えて高グルコース負荷（24時間）はDPP-4遺伝子発現の有意な増加を再現性をもって誘導した。これらの結果により、InR1Gにおいて高グルコース負荷状態におけるDPP-4の病態的意義が示唆された。
②糖尿病及びα細胞機能障害モデルマウス単離膵島におけるα細胞由来ホルモン分泌パターンの解析
上記結果より示唆されるα細胞の機能的・分子生物学的変化を生体内で検証すべく、モデルマウスの病態生理学的解析を計画した。グルカゴン分泌過剰を呈する病態モデルであるα細胞特異的インスリン受容体欠損（αIRKO）マウス系統を作製し、コロニー拡大を図ったが、技術的事由のため繁殖に困難が生じ、結果的に系統の放棄に至った。代替実験として、対照正常マウスからの膵組織採取による組織学的評価と単離膵島における機能評価の計画・準備を行った。
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