自己免疫性下垂体疾患の発症メカニズムの解明と臨床応用

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08514
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 井口 元三 神戸大学, 保健管理センター, 准教授 (60346260)
• 研究分担者: 高橋 裕 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (70301281)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 自己免疫性下垂体疾患 / 抗PIT-1下垂体炎 / 腫瘍随伴症候群

研究実績の概要

１）下垂体機能低下症の診断マーカーおよび治療ターゲットの同定：下垂体機能低下症の患者（ACTH単独欠損症（46例）およびICI関連下垂体炎症例（20例））の血清を用いた免疫染色でラット下垂体のACTH産生細胞を特異的に認識する自己抗体の存在を複数症例において確認した。抗原となる蛋白の候補を絞り込み、その抗原がACTH産生細胞に発現するPOMCであることを同定し、ウエスタンブロッティングおよび免疫染色で確認を行った。
２）疾患発症メカニズムの解析：抗PIT-1抗体症候群(抗PIT-1下垂体炎)患者の胸腺腫瘍を伴う患者と正常者を比較し、さらに胸腺腫を伴わない悪性腫瘍に伴って発症したと考えられる抗PIT-1下垂体炎2例に関して検討し本疾患が腫瘍随伴症候群としての側面を持つことを世界で初めて報告した。
３）細胞障害性T細胞の機能解析：既に稼働している疾患特異的iPS細胞の作製法を利用して、実際に細胞障害性T細胞（CTL）が関与しているかをin vitro自己免疫疾患モデル作成し検討した。作成した患者iPS細胞由来下垂体と分離したPIT-1反応性CTLクローンの共培養系において、CTLの特異的活性化、PIT-1陽性細胞周囲へのCTLの局在、およびPIT-1陽性細胞のアポトーシスを確認した。これらの結果から、抗PIT-1下垂体炎では、CTLが細胞傷害の原因であることが強く示唆された。本研究において、特異的CTLクローンの樹立を行い患者iPS細胞由来下垂体と共培養することにより、世界初のin vitro自己免疫疾患モデル作成に成功し報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical Heterogeneity of Acquired Idiopathic Isolated Adrenocorticotropic Hormone Deficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujita Yasunori、Bando Hironori、Iguchi Genzo、Iida Keiji、Nishizawa Hitoshi、Kanie Keitaro、Yoshida Kenichi、Matsumoto Ryusaku、Suda Kentaro、Fukuoka Hidenori、Ogawa Wataru、Takahashi Yutaka
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 12 ページ: 578802
  • DOI: 10.3389/fendo.2021.578802
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoimmune Pituitary Disease: New Concepts With Clinical Implications (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Masaaki、Iguchi Genzo、Bando Hironori、Kanie Keitaro、Hidaka-Takeno Ryoko、Fukuoka Hidenori、Takahashi Yutaka
  • 雑誌名: Endocrine Reviews 巻: 41 ページ: 261～272
  • DOI: 10.1210/endrev/bnz003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac Myxoma Caused by Fumarate Hydratase Gene Deletion in Patient With Cortisol-Secreting Adrenocortical Adenoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Suda Kentaro、Fukuoka Hidenori、Yamazaki Yuto、Shigemura Katsumi、Mukai Miki、Odake Yukiko、Matsumoto Ryusaku、Bando Hironori、Takahashi Michiko、Iguchi Genzo、Fujisawa Masato、Oka Masahiro、Ono Katsuhiko、Chihara Kazuo、Sasano Hironobu、Ogawa Wataru、Takahashi Yutaka
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 105 ページ: 1957～1962
  • DOI: 10.1210/clinem/dgaa163
  • 査読あり
• [雑誌論文] The impact of adrenal tumor multidisciplinary team meetings on clinical outcomes (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukuoka Hidenori、Shigemura Katsumi、Kanzawa Maki、Kanda Tomonori、Yamamoto Masaaki、Kitagawa Koichi、Sakamoto Mariko、Iguchi Genzo、Ogawa Wataru、Fujisawa Masato、Takahashi Yutaka
  • 雑誌名: Endocrine 巻: 69 ページ: 519～525
  • DOI: 10.1007/s12020-020-02361-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Patients with pheochromocytoma exhibit low aldosterone renin ratio-preliminary reports (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamada Tomoko、Fukuoka Hidenori、Hosokawa Yusei、Odake Yukiko、Yoshida Kenichi、Matsumoto Ryusaku、Bando Hironori、Okada Yuko、Hirota Yushi、Iguchi Genzo、Ogawa Wataru、Takahashi Yutaka
  • 雑誌名: BMC Endocrine Disorders 巻: 20 ページ: 140
  • DOI: 10.1186/s12902-020-00620-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Case of Luscan-Lumish Syndrome: Possible Involvement of Enhanced GH Signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Suda Kentaro、Fukuoka Hidenori、Iguchi Genzo、Kanie Keitaro、Fujita Yasunori、Odake Yukiko、Matsumoto Ryusaku、Bando Hironori、Ito Hiroki、Takahashi Michiko、Chihara Kazuo、Nagai Hiroshi、Narumi Satoshi、Hasegawa Tomonobu、Ogawa Wataru、Takahashi Yutaka
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 106 ページ: 718～723
  • DOI: 10.1210/clinem/dgaa893
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two Cases of anti-PIT-1 Hypophysitis Exhibited as a Form of Paraneoplastic Syndrome not Associated With Thymoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanie Keitaro、Iguchi Genzo、Inuzuka Megumi、Sakaki Kentaro、Bando Hironori、Urai Shin、Shichi Hiroki、Fujita Yasunori、Matsumoto Ryusaku、Suda Kentaro、Yamamoto Masaaki、Fukuoka Hidenori、Taniguchi Takao、Ogawa Wataru、Takahashi Yutaka
  • 雑誌名: Journal of the Endocrine Society 巻: 5 ページ: 194
  • DOI: 10.1210/jendso/bvaa194
  • 査読あり
• [学会発表] 1型糖尿病患者における発症様式の違いは骨密度に影響を与える (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木正暉,浦井伸,福岡秀規,廣田勇士,山本雅昭,岡田裕子,井口元三,小川渉,高橋裕
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬関連下垂体炎の新たな発症機序の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 蟹江慶太郎,井口元三,浦井伸,志智大城,藤田泰功,山本雅昭,福岡秀規,小川渉,高橋裕
  • 学会等名: 第31回 臨床内分泌代謝 Update
• [学会発表] ゴナドトロピン単独分泌不全症をきたした再生不良性貧血の一例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本直希,浦井伸,福岡秀規,山本雅昭,福満隼人,清家雅子,高吉倫史,井口元三,小川渉,高橋裕
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] ICI関連下垂体炎、1型糖尿病を同時期に発症した一例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤田泰功,合田菜穂,浦井伸,志智大城,蟹江慶太郎,山本雅昭,岡田裕子,廣田勇士,福岡秀規,井口元三,清田尚臣,小川渉,高橋裕
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] Cushing病におけるCRH試験の反応性と関連する臨床的特徴の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 志智大城,福岡秀規,浦井伸,蟹江慶太郎,藤田泰功,山本雅昭,井口元三,山田正三,小川渉,高橋裕
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] QT延長、致死性不整脈を呈したACTH分泌不全症の3例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 浦井伸,山本雅昭,福岡秀規,桂由佳梨,内山奏,西本祐希,金谷雅之,志智大城,蟹江慶太郎,藤田泰功,井口元三,小川渉,高橋裕
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] 自己免疫性溶血性貧血を伴った悪性胸腺腫合併抗PIT-1下垂体炎の1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 蟹江慶太郎,井口元三,山本雅昭,浦井伸,志智大城,藤田泰功,福岡秀規,小川渉,高橋裕
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] 1型糖尿病ではインスリン分泌能が骨密度に影響を与える (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木正暉,浦井伸,福岡秀規,廣田勇士,山本雅昭,岡田裕子,井口元三,小川渉,高橋裕
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] Cushing病におけるCRH試験反応性に関連する病態の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 志智大城,福岡秀規,浦井伸,蟹江慶太郎,藤田泰功,山本雅昭,井口元三,井下尚子,山田正三,小川渉,高橋裕
  • 学会等名: 第57回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] 疾患iPS細胞/抗原特異的T細胞を用いた抗PIT-1下垂体炎疾患モデルの樹立 (2020)
  • 著者名/発表者名: 蟹江慶太郎,井口元三,伊藤剛,喜多山秀一,坂東弘教,六車恵子,松本隆作,山本雅昭,福岡秀規,金子新,小川渉,高橋裕
  • 学会等名: 第57回日本臨床分子医学会学術集会