脂肪毒性のメカニズムの解明と膵β細胞の機能改善への治療戦略

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08518
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 村尾 孝児 香川大学, 医学部, 教授 (20291982)
• 研究分担者: 井町 仁美 香川大学, 医学部, 准教授 (80380187)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: ABCA1 / HDL / 膵ベータ細胞 / 脂肪毒性

研究実績の概要

これまでに我々は、HDL代謝、特にABCA1遺伝子発現と脂肪毒性が膵β細胞に及ぼす影響について、特に細胞内情報伝達系に焦点をあて網羅的に検討してきた。
TNF-αによる様々な細胞内情報伝達系の網羅的な解析を行うことで、細胞内情報伝達系P38-MAPKγを同定した。TNF-α―P38-MAPKγの活性化は、コレステロール排出分子であるABCA1発現を抑制することで膵β細胞に脂肪毒性を誘導すること発見した(J Mol Endocrinol. 2018 Aug 21.)。Angiotensin IIは膵β細胞からのインスリン分泌を抑制することが報告されているが、その原因として膵β細胞の脂肪毒性が関与することを見出した。Angiotensin IIはAT1受容体を介してPI3K/Akt/FoxO1の細胞内情報伝達系カスケードを介してABCA1発現を抑制することを明らかにした。そこでAT1受容体阻害薬が膵β細胞の脂肪毒性を解除する可能性について報告した(J Lipid Res. 2018 Aug 1)。脂質異常症の治療薬である高選択性PPARαモジュレーター（Selective Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Modulatorα：SPPARMα）K-877は核内転写因子であるPPAR-αを活性化する。本研究は、K-877が膵β細胞におけるABCA1遺伝子プロモーターを活性化し、脂肪毒性を解除し、glucose-dependent insulin secretion(GSIS)を回復させる機構について、in vitro, in vivoの研究で解明し論文発表している(Eur J Pharmacol. 2018 Sep 7)。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

膵ベータ細胞の脂肪毒性をきたすメカニズムの解析（2編J Mol Endocrinol、J Lipid Res）、治療方法に関する論文（1編Eur J Pharmacol）をすでに報告することができた。

今後の研究の推進方策

糖尿病の主因の一つはインスリン分泌不全である。我々は、インスリンの作用不足であり、進行した病態では膵β細胞からのインスリン合成／分泌不全が生じる。代替え医療としてインスリン自己注射療法が普及しているが、生体内で行なわれているような狭い範囲での血糖の調節は不可能である。我々は、基礎的な研究として脂質代謝、特にHDL代謝の研究を行ってきた。HDLは細胞より余剰のコレステロールを引き抜き、肝臓へ転送するコレステロール逆転系を仲介している。さまざまな細胞にはコレステロールを引き抜くABCA1遺伝子が発現しているが、コレステロールの引き抜きによる細胞内コレステロール含量の調節をおこなっている。膵β細胞においては、コレステロール含量が増加することでグルコース依存性インスリン分泌が障害されることが判明した。本実験の特徴は、膵β細胞のコレステロール含量を調節するABCA1の発現調節メカニズムを解明し、加えてコレステロール蓄積によるインスリン分泌不全のメカニズムを網羅的に解析し、最終的にはHDL代謝, ABCA1代謝を賦活することによる膵β細胞の脂肪毒性解除の新たな治療ストラテージを確立することにある。具体的な治療方法について研究を進めていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Selective peroxisome proliferator-activated receptor-α modulator K-877 regulates the expression of ATP-binding cassette transporter A1 in pancreatic beta cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Dong T, Lyu J, Imachi H, Kobayashi T, Fukunaga K, Sato S, Ibata T, Yoshimoto T, Yonezaki K, Iwama H, Zhang G, Murao K.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 838 ページ: 78-84
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2018.09.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of TNF-α on the expression of ABCA1 in pancreatic β-cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Imachi H, Lyu J, Miyai Y, Fukunaga K, Dong T, Ibata T, Kobayashi T, Yoshimoto T, Kikuchi F, Yonezaki K, Yamaji N, Iwama H, Murao K
  • 雑誌名: J Mol Endocrinol 巻: 61 ページ: 185-193
  • DOI: 10.1530/JME-18-0167
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II induces cholesterol accumulation and impairs insulin secretion by regulating ABCA1 in beta cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Lyu J, Imachi H, Fukunaga K, Sato S, Ibata T, Kobayashi T, Dong T, Yoshimoto T, Yonezaki K, Nagata H, Iwama H, Murao K
  • 雑誌名: J Lipid Res 巻: 59 ページ: 1906-1915
  • DOI: 10.1194/jlr.M085886
  • 査読あり
• [雑誌論文] IGF1 suppresses cholesterol accumulation in the liver of growth hormone-deficient mice via the activation of ABCA1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga Kensaku、Imachi Hitomi、Lyu Jingya、Dong Tao、Sato Seisuke、Ibata Tomohiro、Kobayashi Toshihiro、Yoshimoto Takuo、Yonezaki Kazuko、Matsunaga Toru、Murao Koji
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 巻: 315 ページ: E1232～E1241
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00134.2018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human microRNAs preferentially target genes with intermediate levels of expression and its formation by mammalian evolution (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwama Hisakazu、Kato Kiyohito、Imachi Hitomi、Murao Koji、Masaki Tsutomu
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 ページ: 198142～198142
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0198142
  • 査読あり
• [学会発表] 膵β細胞株INS-1においてAngiotensinⅡがABCA1遺伝子発現、インスリン分泌に及ぼす影響について (2018)
  • 著者名/発表者名: 福長健作、井町仁美、呂 静雅、董 涛、山地 直、佐藤誠祐、小林俊博、井端智裕、米崎加津子、菊池 史、吉本卓生、村尾孝児
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 膵β細胞株INS1でのABCA1遺伝子発現に対するTNFαの影響について (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤誠祐、呂 静雅、山地 直、小林俊博、井端智裕、米崎加津子、福長健作、菊池 史、吉本卓生、井町仁美、村尾孝児
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Exendin-4 inhibits glucagon expression via CaMKK/AMPK/Fox01 pathway in pancreatic alpha cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Jingay lyu, Tao Dong,井町仁美、福長健作、佐藤誠祐、井端智裕、小林俊博、米崎加津子、吉本卓生、菊池 史、山地 直、村尾孝児
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会