高度肥満者の内臓脂肪組織における調節機構破綻のメカニズムの解明

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08523
• 研究機関: 岩手医科大学
• 研究代表者: 石垣 泰 岩手医科大学, 医学部, 教授 (50375002)
• 研究分担者: 佐々木 章 岩手医科大学, 医学部, 教授 (40275540) ; 長谷川 豊 岩手医科大学, 医学部, 特任講師 (90451559)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 肥満 / 小胞体ストレス / 炎症 / 褐色脂肪 / 白色脂肪

研究実績の概要

本研究の目的は、肥満外科手術から得られる内臓脂肪組織を材料として、高度肥満者の内臓脂肪で起きている代謝ネットワークの乱れの原因を分子レベルで解析することである。対象として肥満外科手術を行った高度肥満者、コントロールとして早期胃癌手術を行った非肥満者をおき、これまで肥満群20例以上、非肥満群10例以上の内臓脂肪検体を収集している。これらのmRNAをcDNAに変換し、調整が済んでいる。現在までCHOPをはじめとする小胞体ストレス関連遺伝子やTNFαをはじめとする炎症性サイトカインの発現解析を行っている。当初の予想通り、高度肥満者の内臓脂肪ではこれらのストレス応答性の遺伝子発現が上昇しており、海外からの報告と同様の傾向を示している。今後さらに検体の収集と解析する遺伝子の種類を増やしていきたい。
ヒト内臓脂肪組織にベージュ細胞が存在するかの確認は、遺伝子発現解析や免疫染色の条件を検討していることろである。プライマーの準備や抗体の準備は整いつつある。
培養細胞での検討に関しては、現在UCP1-Luciferase Inguinal preadipocyteを用いて脂肪細胞をベージュ化する因子に関して検討を開始したところである。肥満に関する何らかの因子が白色脂肪細胞のベージュ化を阻害しているという仮説のもと研究を計画している。現時点でUCP-1のルシフェラーゼアッセイ系を確立し、ポジティブコントロールのピオグリタゾンで上昇することを確認している。またベージュ化の指標としてミトコンドリア機能の検討やブドウ糖取り込みの上昇なども取り入れていきたい。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

これまで高度肥満群20例以上、非肥満群10例以上の内臓脂肪検体を収集し、mRNAをcDNAに変換し、調整が済んでいる。現在までCHOPをはじめとする小胞体ストレス関連遺伝子やTNFαをはじめとする炎症性サイトカインの発現解析を行っている。現在までCHOPをはじめとする小胞体ストレス関連遺伝子やTNFαをはじめとする炎症性サイトカインの発現解析を行っている。当初の予想通り、高度肥満者の内臓脂肪ではこれらのストレス応答性の遺伝子発現が上昇しており、海外からの報告と同様の傾向を示している。
培養細胞での検討に関しては、現在UCP1-Luciferase Inguinal preadipocyteを用いて脂肪細胞をベージュ化する因子に関して検討を開始したところである。肥満に関する何らかの因子が白色脂肪細胞のベージュ化を阻害しているという仮説のもと研究を計画している。現時点でUCP-1のルシフェラーゼアッセイ系を確立し、ポジティブコントロールのピオグリタゾンで上昇することを確認している。

今後の研究の推進方策

高度肥満者の組織検体をさらに多く収集し、解析する遺伝子の種類を増やしていきたい。また肥満に関する何らかの因子が白色脂肪細胞のベージュ化を阻害しているという仮説のもと、脂肪組織ににおける高度肥満者特有の遺伝子発現パターンについて検討していきたい。
培養脂肪細胞のベージュ化の指標としてミトコンドリア機能の検討やブドウ糖取り込みの上昇なども取り入れていきたい。

次年度使用額が生じた理由

平成30年度は予備的検討や研究準備に期間を要したため予算の執行が予想より少額であった。今年度は多くの検体数と分子で検討を行う予定のため研究費の執行は増額となると考えている。また培養細胞での実験も拡張する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Ultrasound scattering by aggregated red blood cells in patients with diabetes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakaki H, Arakawa M, Yashiro S, Todate Y, Ishigaki Y, Kanai H.
  • 雑誌名: J Med Ultrason (2001). 巻: 46 ページ: 3-14
  • DOI: 10.1007/s10396-018-0892-z.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of alirocumab 150mg every 4 weeks in hypercholesterolemic patients on non-statin lipid-lowering therapy or lowest strength dose of statin: ODYSSEY NIPPON. (2019)
  • 著者名/発表者名: Teramoto T, Kiyosue A, Ishigaki Y, Harada-Shiba M, Kawabata Y, Ozaki A, Baccara-Dinet MT, Sata M.
  • 雑誌名: J Cardiol. 巻: 73 ページ: 121-127
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2018.10.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver Transplantation for Homozygous Familial Hypercholesterolemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki Y, Kawagishi N, Hasegawa Y, Sawada S, Katagiri H, Satomi S, Oikawa S.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 26 ページ: 121-127
  • DOI: 10.5551/jat.RV17029.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of 28 new susceptibility loci for type 2 diabetes in the Japanese population. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Akiyama M, Ishigaki K, Kanai M, Hosoe J, Shojima N, Hozawa A, Kadota A, Kuriki K, Naito M, Tanno K, Ishigaki Y, et al.
  • 雑誌名: Nat Genet. 巻: 51 ページ: 379-386
  • DOI: 10.1038/s41588-018-0332-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum cystatin C level is associated with carotid arterial wall elasticity in subjects with type 2 diabetes mellitus: A potential marker of early-stage atherosclerosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaneko R, Sawada S, Tokita A, Honkura R, Tamura N, Kodama S, Izumi T, Takahashi K, Uno K, Imai J, Yamada T, Miyachi Y, Hasegawa H, Kanai H, Ishigaki Y, Katagiri H.
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract 巻: 139 ページ: 43-51
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2018.02.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of Lenticulostriate Arteries Changes by 7 T Magnetic Resonance Angiography in Type 2 Diabetes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yashiro S, Kameda H, Chida A, Todate Y, Hasegawa Y, Nagasawa K, Uwano I, Sasaki M, Ogasawara K, Ishigaki Y.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 25 ページ: 1067-1075
  • DOI: 10.5551/jat.43869.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guidelines for Diagnosis and Treatment of Familial Hypercholesterolemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada-Shiba M, Arai H, Ishigaki Y, Ishibashi S, Okamura T, Ogura M, Dobashi K, Nohara A, Bujo H, Miyauchi K, Yamashita S, Yokote K; Working Group by Japan Atherosclerosis Society for Making Guidance of Familial Hypercholesterolemia.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 25 ページ: 751-770
  • DOI: 10.5551/jat.CR003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japan Atherosclerosis Society (JAS) Guidelines for Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M, Yokote K, Arai H, Iida M, Ishigaki Y, et al.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 25 ページ: 846-984
  • DOI: 10.5551/jat.GL2017.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deterioration of Glycemic Control Contributes to the Prevalence of Proteinuria among Bevacizumab-Treated Cancer Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chiba T, Nihei S, Komatsu H, Obara M, Ishigaki Y, Sasaki A, Kudo K.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 41 ページ: 1722-1726
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00493.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vagus-macrophage-hepatocyte link promotes post-injury liver regeneration and whole-body survival through hepatic FoxM1 activation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Izumi T, Imai J, Yamamoto J, Kawana Y, Endo A, Sugawara H, Kohata M, Asai Y, Takahashi K, Kodama S, Kaneko K, Gao J, Uno K, Sawada S, Kalinichenko VV, Ishigaki Y, Yamada T, Katagiri H.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 9 ページ: 5300
  • DOI: 10.1038/s41467-018-07747-0.
  • 査読あり
• [学会発表] Current issues in the treatment of type2 diabetes in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Ishigaki
  • 学会等名: Asia Pacific Metabolic and Bariatric Surgery Society Congress 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Global pharmaが見据える将来戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石垣 泰
  • 学会等名: 第91回 日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満症の薬物療法の現状と展望 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石垣 泰
  • 学会等名: 第36回日本肥満症治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] The effect of hypercholesterolemia on the characteristics of cerebral microvasculature (2018)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Todate, Yasushi Ishigaki
  • 学会等名: 78th Scientific Sessions American Diabetes Association
  • 国際学会
• [学会発表] 食欲中枢異常による難治性高度肥満症の実態調査のための研究班(龍野班)の調査研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 龍野 一郎、齋木 厚人、小野 崎彰、松原 久裕、岡住 慎一、瀬戸 泰之、佐々木 章、内藤 剛、太田 正之、山本 寛、関 洋介、清水 英治、横手 幸太郎、石垣 泰、卯木 智、正木 孝幸、入江 潤一郎、白井 厚治
  • 学会等名: 第36回日本肥満症治療学会学術集会
• [学会発表] 2型糖尿病における肥満関連因子と細小血管合併症進行病期の関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 本間 博之、半谷 真理、中野 理恵子、冨樫 弘文、小田 知靖、長澤 幹、長谷川 豊、武部 典子、高橋 義彦、石垣 泰
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会