内因性オキシトシンによる血糖恒常性維持システムの解明と糖尿病治療基盤

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08524
• 研究機関: 医療創生大学
• 研究代表者: 出崎 克也 医療創生大学, 薬学部, 教授 (90337329)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: オキシトシン / 糖代謝 / インスリン / グルカゴン / カチオンチャネル

研究実績の概要

オキシトシンは下垂体後葉ホルモンであり、その末梢投与は 食抑制作用や抗肥満作用に加えて、膵島インスリン分泌を促進することが報告されている。しかし、オキシトシンの膵β細胞直接作用については不明な点が多い。そこで本研究では、オキシトシンの生理的インスリン分泌調節作用を明らかにすることを目的とし、オキシトシンの膵β細胞シグナル伝達を検討した。
雄性C57BL/6Jマウスからコラゲナーゼ法により膵島を分離し、ELISA法にて膵島インスリン分泌を測定した。単離β細胞の細胞内カルシウムイオン濃度（[Ca2+]i）をfura-2蛍光法により測定し、β細胞イオンチャネル電流および膜電位をパッチクランプ法により測定した。
オキシトシンは、刺激濃度グルコース（8.3mM）存在下でβ細胞[Ca2+]iを濃度依存的に増大させ、膵島インスリン分泌を促進した。オキシトシンによるβ細胞[Ca2+]i上昇と膵島インスリン分泌促進作用は、細胞外Ca2+除去やTRPチャネル阻害薬によって抑制された。オキシトシンは、β細胞の非選択的カチオンチャネル電流を増強し、膜電位を脱分極させた。これらオキシトシンによるチャネル電流の増強と脱分極作用は、TRPチャネル阻害薬によって抑制された。一方、α細胞に対するオキシトシンの効果を検討した結果、オキシトシンはα細胞[Ca2+]iを増大させ、細胞外Ca2+除去やTRPチャネル阻害薬は影響しなかった。
以上より、オキシトシンはβ細胞に直接作用し、α細胞とは異なるシグナル伝達によりTRPチャネルの活性化と細胞膜の脱分極を促し、主に細胞外からのCa2+流入によりグルコース誘発インスリン分泌を増強すると考えられる。カチオンチャネル活性化を介したβ細胞オキシトシン受容体シグナルは、新たなインスリン分泌促進薬の開発基盤となることが期待される。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

所属機関の異動に伴い研究室を移転し、機器セットアップに時間を要した。

今後の研究の推進方策

研究室のセットアップが完了し、本年度はオキシトシンの膵β細胞シグナル伝達の解明に注力する。

次年度使用額が生じた理由

所属機関の異動に伴い研究室を移転し、機器セットアップに時間を要したため次年度使用額が生じた。

研究成果

• [雑誌論文] β-Cell-specific deletion of HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase causes overt diabetes due to reduction of β-cell mass and impaired insulin secretion. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takei Shoko, Nagashima Shuichi, Takei Akihito, Yamamuro Daisuke, Wakabayashi Tetsuji, Murakami Akiko, Isoda Masayo, Yamazaki Hisataka, Ebihara Chihiro, Takahashi Manabu, Ebihara Ken, Dezaki Katsuya, Takayanagi Yuki, Onaka Tatsushi, Fujiwara Ken, Yashiro Takashi, Ishibashi Shun
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 69 ページ: 2352-2363
  • DOI: 10.2337/db19-0996
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ninjin'yoeito targets distinct Ca2+ channels to activate ghrelin-responsive vs. unresponsive NPY neurons in the arcuate nucleus. (2020)
  • 著者名/発表者名: Goswami Chayon, Dezaki Katsuya, Wang Lei, Inui Akio, Seino Yutaka, Yada Toshihiko
  • 雑誌名: Frontiers in Nutrition 巻: 7 ページ: 1-10
  • DOI: 10.3389/fnut.2020.00104
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ASC regulates platelet activation and contributes to thrombus formation independent of NLRP3 inflammasome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Sachiko, Usui-Kawanishi Fumitake, Komada Takanori, Karasawa Tadayoshi, Kamata Ryo, Yamada Naoya, Kimura Hiroaki, Dezaki Katsuya, Ohmori Tsukasa, Takahashi Masafumi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 531 ページ: 125-132
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.07.063
  • 査読あり