内因性オキシトシンによる血糖恒常性維持システムの解明と糖尿病治療基盤

2021 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08524
• 研究機関: 医療創生大学
• 研究代表者: 出崎 克也 医療創生大学, 薬学部, 教授 (90337329)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: インスリン / オキシトシン / 糖代謝 / グルカゴン / カチオンチャネル

研究実績の概要

オキシトシンは下垂体後葉ホルモンであり、その末梢投与は摂食抑制作用や抗肥満作用に加えて、膵島インスリン分泌を促進することが報告されている。しかし、オキシトシンの膵β細胞直接作用については不明な点が多い。そこで本研究では、オキシトシンの生理的インスリン分泌調節作用を明らかにすることを目的とし、オキシトシンの膵β細胞シグナル伝達を検討した。
雄性C57BL/6Jマウスからコラゲナーゼ法により膵島を分離し、ELISA法にて膵島インスリン分泌を測定した。単離β細胞の細胞内カルシウムイオン濃度（[Ca2+]i）をfura-2蛍光法により測定し、β細胞イオンチャネル電流および膜電位をパッチクランプ法により測定した。
オキシトシンは、刺激濃度グルコース（8.3mM）存在下でβ細胞[Ca2+]iを濃度依存的に増大させ、膵島インスリン分泌を促進した。オキシトシンは、β細胞の非選択的カチオンチャネル電流を増強し、膜電位を脱分極させた。これらオキシトシンによるチャネル電流の増強と脱分極作用は、数種類のTRPチャネル阻害薬によって抑制された。一方、α細胞に対するオキシトシンの効果を検討した結果、オキシトシンはα細胞[Ca2+]iを増大させ膵島グルカゴン分泌を増強した。オキシトシンによるα細胞[Ca2+]i上昇は、オキシトシン受容体拮抗薬によって抑制されたが、細胞外Ca2+除去やTRPチャネル阻害薬は影響しなかった。
以上より、オキシトシンはβ細胞に直接作用し、α細胞とは異なるシグナル伝達によりTRPチャネルの活性化と細胞膜の脱分極を促し、主に細胞外からのCa2+流入によりグルコース誘発インスリン分泌を増強すると考えられる。カチオンチャネル活性化を介したβ細胞オキシトシン受容体シグナルは、新たなインスリン分泌促進薬の開発基盤となることが期待される。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

新たな所属機関での研究セットアップに時間を要していること、およびコロナ禍での研究実施制限があったため。

今後の研究の推進方策

本年度で研究室のセットアップが完了した。コロナ禍での研究制限が解除されつつあることから、今後は速やかに研究を実施する。

次年度使用額が生じた理由

コロナ禍で予定していた研究実施が遅れたため。

研究成果

• [雑誌論文] A novel mechanism of imeglimin‐mediated insulin secretion via the cADPR‐TRP channel pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Funazaki Shunsuke、Yoshida Masashi、Yamada Hodaka、Kakei Masafumi、Kawakami Masanobu、Nagashima Shuichi、Hara Kazuo、Dezaki Katsuya
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 13 ページ: 34-41
  • DOI: 10.1111/jdi.13669
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Muscle mass evaluation using psoas muscle mass index by computed tomography imaging in hemodialysis patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Kiyonori Ito, Susumu Ookawara, Sojiro Imai, Hideo Kakuda, Yusaku Bandai, Mariko Fueki, Masatoshi Yasuda, Tatsuya Kamimura, Satoshi Kiryu, Noriko Wada, Yuri Hamashima, Mitsutoshi Shindo, Tadanao Kobayashi, Hidenori Sanayama, Yoshio Kaku, Keisuke Tanno, Yasushi Ohnishi, Noriaki Iino, Katsuya Dezaki 他
  • 雑誌名: Clinical Nutrition ESPEN 巻: 44: ページ: 410-414
  • DOI: 10.1016/j.clnesp.2021.04.029.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 消化管ホルモンによるTRPM2を介したインスリン分泌調節 (2021)
  • 著者名/発表者名: 出崎 克也
  • 学会等名: 第43回東北薬学セミナー
  • 招待講演