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2022 年度 実施状況報告書

膵β細胞内GLP-1/グルコレセプター/KATPクロストークの分子メカニズム解明

研究課題

研究課題/領域番号 18K08525
研究機関自治医科大学

研究代表者

吉田 昌史  自治医科大学, 医学部, 講師 (50528411)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2024-03-31
キーワードインスリン分泌 / 膵β細胞 / イメグリミン / インクレチン
研究実績の概要

本研究の目的は、新規膵β細胞インスリン(Ins)分泌経路を発見し、2型糖尿病発症前のIns分泌低下機序を明らかにし、2型糖尿病発症抑制薬開発への道筋を示す事である。2型糖尿病患者は発症前にIns第1相分泌が約50 %低下しその後糖尿病を発症する。つまりIns第1相分泌の低下抑制・回復は糖尿病発症抑制に直結するが、その機序は明らかではない。これまで我々は背景電流の一種であるTrpm2がcAMPを介して、グルコース濃度依存性・インクレチンホルモン依存性に開口し、Ins第1相分泌の形成に重要な役割を果たすことを証明してきた。しかし、2型糖尿病発症前のIns第1相分泌低下にTrpm2機能の低下が関連するかどうかは不明であった。本研究にて我々は、糖尿病自然発症モデル動物を用いた検討を行った。その結果、膵β細胞Trpm2の、グルコースに対する反応性の低下がIns第1相分泌低下、食後血糖値の上昇をきたし、糖尿病の発症に関連する事を証明した。研究の過程で、新規糖尿病薬ImegliminがcADPRーTrpm2を介してIns分泌を増強させることを見出し、報告した。Trpm2-KOマウスにおいてImegliminのIns分泌増強反応は消失した。つまりImegliminはcADPR‐Trpm2を介してIns第1相分泌を増強する事が明らかとなり、cADPR activatorとして本研究に用いた。2型糖尿病モデル動物においてグルコースからcAMPに至る経路は残存していた。Imegliminも2型糖尿病モデル動物に効果を示した。imegliminはNAMPTの発現を増加させる事で効果を発揮する事が知られているため、2型糖尿病発症にはその上流の障害の可能性が示唆された。2型糖尿病は本研究成果により糖尿病の診療は「治療」から「発症抑制・未病」へと大きく転換する事が可能となる。新規的かつ重要な発見である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

COVID-19感染拡大に伴い、臨床業務が増大した点。研究活動が制限された点。これらにより、当初予定していた実験を計画通りに遂行することが不可能であった。しかしながら、昨年度作用機序を明らかにしたイメグリミンを用いて2型糖尿病モデル動物への効果の検討に取り組む事ができた事から総合して「やや遅れている」と判断した。

今後の研究の推進方策

昨年度に継続して、GKラット等における、グルコース‐TRPM2に至るまでの障害部位・シグナル伝達の解明 各種アクティベータ、インヒビターを用いたインスリン分泌測定、TRPM2電流密度測定を実施する。適宜TRPM2-KOマウスを用いた検討を行う。cADPRアクティベータとして新規糖尿病薬イメグリミンを用いる。 我々2021年度、イメグリミンがcADPRを介してTRPM2を開口させることを証明している。

次年度使用額が生じた理由

COVID-19感染拡大に伴い、臨床業務が増大した点。研究活動の自粛が求められた点。これらにより当初予定していた実験が遂行できなかった事が主な理由である。2023年度に繰り越し、GKラット等における、グルコース‐TRPM2に至るまでの障害部位・シグナル伝達の解明 各種アクティベータ、インヒビターを用いたインスリン分泌測定、TRPM2電流密度測定等の実施予定であった研究計画を引き続き遂行する。適宜TRPM2-KOマウスを用いた検討を行う。cADPRアクティベータとして新規糖尿病薬イメグリミンを用いる。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Effectiveness and Safety of Once-Weekly Semaglutide in Japanese Patients with Type 2 Diabetes in Treatment Intensification: A Retrospective Observational Single-Center Study.2022

    • 著者名/発表者名
      Yamada H, Yoshida M, Suzuki D, Funazaki S, Nagashima S, Masahiko K, Kiyoshi O, Hara K.
    • 雑誌名

      Diabetes Ther.

      巻: 13 ページ: 1779-1788

    • DOI

      10.1007/s13300-022-01313-0

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] イメグリミンの血糖依存性インスリン分泌促進作用について ~最適患者像を考える~2023

    • 著者名/発表者名
      吉田昌史
    • 学会等名
      第57回糖尿病学の進歩
    • 招待講演

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公開日: 2023-12-25  

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