2020 年度研究成果報告書

メタボリックシンドローム関連キナーゼDyrk1Bによる肝糖新生制御機構の解明

研究課題

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研究課題/領域番号	18K08534
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
審査区分	小区分54040:代謝および内分泌学関連
研究機関	国立研究開発法人国立国際医療研究センター
研究代表者	満島勝国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 分子代謝制御研究部上級研究員 (40621107)
研究期間 (年度)	2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード	糖尿病 / 肝糖新生 / Dyrk1B / 遺伝子転写
研究成果の概要	本研究ではCITED2相互作用分子として同定したDyrk1Bが、糖新生系酵素の遺伝子発現制御を介し、肝糖新生に関与していることを明らかにした。Dyrk1BはキナーゼとしてGCN5およびPGC-1αを直接リン酸化し、それらの分子の活性を亢進させていること、更に、Dyrk1BはPKAにより直接リン酸化されることでその活性が負に調節されていることを明らかにした。Dyrk1Bの肝臓での発現は食事後のインスリンにより抑制されており、肥満糖尿病モデルのDIOマウスでは発現亢進がみられ、Dyrk1Bの抑制により絶食時血糖の低下が見られたことから、Dyrk1Bは糖尿病治療標的となり得ると考えられた。
自由記述の分野	分子細胞生物学
研究成果の学術的意義や社会的意義	Dyrk1Bは近年その遺伝子多型がメタボリックシンドロームの早期発症への関与が報告されているが、その聖書機構はほとんど解明されていない。本研究ではDyrk1Bが我々の研究部で独自に見出してきた肝糖新生制御GCN5-CITED2-PKAモジュールの相互作用因子としてDyrk1Bを同定し、本モジュール内でGCN5を直接リン酸化しモジュールの活性を調節すると同時に、PGC-1αもリン酸化して活性化することで肝糖新生を制御していることを明らかにした。2型糖尿病モデルのDIOマウスでDyrk1Bを抑制すると絶食時血糖が低下したことから、Dyrk1Bは2型糖尿病治療標的にもなり得ると考えらる。