| 研究課題/領域番号 |
18K08557
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| 研究機関 | 千葉県がんセンター(研究所) |
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研究代表者 |
中村 力也 千葉県がんセンター(研究所), その他部局等, その他 (50456026)
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| 研究分担者 |
横井 左奈 千葉県がんセンター(研究所), 遺伝子診断部, 部長 (30372452)
山本 尚人 千葉県がんセンター(研究所), 乳腺外科, 部長 (40506169)
末永 雄介 千葉県がんセンター(研究所), 発がん研究グループ 発がん制御研究部, 研究員 (80581793)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 乳癌 / 遺伝性腫瘍 |
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| 研究実績の概要 |
癌抑制遺伝子BRCA2の変異は乳癌・卵巣癌の発症率を高め、遺伝性乳癌卵巣癌症候群（HBOC）を引き起こす。最近、我々は家族歴を有する乳癌患者から新規のBRCA2変異を発見した。この変異は家族内で遺伝し、変異を持つ姉妹は乳癌を発症していた。変異の位置はBRCA2のDNA結合に必須なドメイン上にあり、アミノ酸置換を起こす。本研究ではこの新規変異が、BRCA2機能を抑制するかを生化学的に検証する。また、ゲノム編集法を用いて新規変異を持つノックインマウスを作成し、遺伝性の乳癌・卵巣癌が発症するかを検証する。具体的には、BRCA2変異体の①タンパク質安定性の解析、②機能調節因子の結合能の解析、③相同組替え能の解析、④BRCA2新規変異ノックインマウスの発癌解析、の4つの項目を期間内に行う。本研究により変異の意義が明らかになれば、新たなHBOC患者群を見出すことにつながり、治療の選択肢を増やすことで生存率の改善に寄与すると期待される。
2018年度は、BRCA2変異体のタンパク質安定性の解析をすすめ、この新規変異によるBRCA2タンパク質の不安定化は生じないことを確認した。2019年度は、変異型BRCA2による相同組換え修復活性の変化を解析した。細胞株に変異型BRCA2を導入し、BRCA2の相同組換え活性を測定したところ活性の低下が認められたため、この変異によりBRCA2の相同組換え修復能が低下していると考えられた。そこで、in vivoマウスモデルを用いた発癌性の検討を行うこととした。CRSPR-Casゲノム編集により変異型BRCA2を有するノックインマウスの作出に着手した。来年度はこのBRCA2変異マウスの発癌性を評価する計画である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今年度は計画していた相同組替え能の解析を行い、更にBRCA2新規変異ノックインマウスの作出にも取りかかることができた。
以上より概ね順調に進展していると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
来年度も、研究計画に沿って解析を進める。BRCA2新規変異ノックインマウスを用いた発癌実験を行う。BRCA2新規変異体とDSS1の結合能を解析する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
来年度も、研究計画に沿って解析を進める。BRCA2新規変異ノックインマウスを用いた発癌実験を行う。BRCA2新規変異体とDSS1の結合能を解析する。
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