炎症制御による移植免疫寛容誘導の確立

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08558
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 藤野 真之 国立感染症研究所, 安全実験管理部, 主任研究官 (50392329)
• 研究分担者: 森 一泰 国立感染症研究所, エイズ研究センター, 主任研究官 (20270655) [辞退] ; 梨井 康 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 移植免疫研究室, 室長 (60321890)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 炎症

研究実績の概要

今年度は、コンカナバリンA誘導性の肝炎モデルにおける黒酵母由来βグルカンの効果を検証すると共に、天然の抗炎症作用を持つハーブRabdosia rubescensの主要な生理活性成分であるオリドニンの心臓移植における移植臓器生着延長および免疫寛容誘導効果について検討を行った。C57BL/6マウスからC3Hマウスへのアロ心臓移植を行い、移植当日から７間オリドニンを投与した。移植片の生着を観察すると共に、骨髄由来樹状細胞の機能および同種混合リンパ球反応に対するオリドニンの効果を検討した。その結果、オリドニンの投与は移植臓器の生存を有意に延長させた。一部のマウスにおいて90日以上の生着を示した。病理学的解析は、オリドニン投与による、移植後７日目における移植臓器の浸潤CD8陽性T細胞およびマクロファージ数の減少を明らかにした。また遺伝子発現解析は、移植臓器におけるIL-1βとIFN-γのmRNA発現レベルの低下を明らかにした。in vitro解析の結果、オリドニンで処理された樹状細胞は、T細胞の増殖およびIFN-γ陽性CD4T細胞の分化を抑制する一方、制御性T細胞およびIL-10陽性CD4T細胞の増殖を促進した。また、オリドニンはLPSにて活性化した樹状細胞のIkBのリン酸化抑制によるNFkBの減弱、NOD、NLRP3、caspase-1、IL-1β、IL-18およびIFN-γの発現を抑制すると共にIL-10発現を増強した。これらの結果はオリドニンが、NFkB/NLRP3シグナル経路を阻害することによりIL-1β、IL-18等の炎症性サイトカインの産生およびTh1分化・増殖を抑制する一方で、制御性T細胞の分化・増殖を促すことにより、臓器移植における宿主と移植片における移植免疫のバランスの改善を促す新規の天然型免疫抑制物質としての開発シーズになる可能性を有することを示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] The effects of oral administration of Aureobasidium pullulans-cultured fluid containing β-glucan on concanavalin A injected mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Wang Zhidan、Ma Kuai、Fujino Masayuki、Kusano Kisato、Yi Shuang-Qin、Iwai Atsushi、Li Xiao-Kang
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 7 ページ: e07277～e07277
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2021.e07277
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Mesenchymal‐Epithelial Transition Factor‐Agonistic Antibody Accelerates Cirrhotic Liver Regeneration and Improves Mouse Survival Following Partial Hepatectomy (2021)
  • 著者名/発表者名: Ma Kuai、Que Weitao、Hu Xin、Guo Wen‐Zhi、Gu Er‐li、Zhong Liang、Morello Virginia、Cazzanti Manuela、Michieli Paolo、Takahara Terumi、Li Xiao‐Kang
  • 雑誌名: Liver Transplantation 巻: 28 ページ: 782～793
  • DOI: 10.1002/lt.26301
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] β-glucan from Aureobasidium pullulans augments the anti-tumor immune responses through activated tumor-associated dendritic cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Shui Yifang、Hu Xin、Hirano Hiroshi、Kusano Kisato、Tsukamoto Hirotake、Li Mengquan、Hasumi Kenichiro、Guo Wen-Zhi、Li Xiao-Kang
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 巻: 101 ページ: 108265～108265
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2021.108265
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Oridonin Prolongs the Survival of Mouse Cardiac Allografts by Attenuating the NF-κB/NLRP3 Pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Du Xiaoxiao、Que Weitao、Hu Xin、Yu Xiao、Guo Wen-Zhi、Zhang Shuijun、Li Xiao-Kang
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 719574
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.719574
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 5‐Aminolevulinic acid/sodium ferrous citrate enhanced the antitumor effects of programmed cell death‐ligand 1 blockade by regulation of exhausted T cell metabolism in a melanoma model (2021)
  • 著者名/発表者名: Hu Xin、Que Weitao、Hirano Hiroshi、Wang Zhidan、Nozawa Naoko、Ishii Takuya、Ishizuka Masahiro、Ito Hidenori、Takahashi Kiwamu、Nakajima Motowo、Tanaka Tohru、Zhu Ping、Guo Wen‐Zhi、Li Xiao‐Kang
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 ページ: 2652～2663
  • DOI: 10.1111/cas.14930
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 5-aminolevulinic acid combined with sodium ferrous citrate ameliorated lupus nephritis in a mouse chronic graft-versus-host disease model (2021)
  • 著者名/発表者名: Liu Chi、Wang Zhidan、Hu Xin、Ito Hidenori、Takahashi Kiwamu、Nakajima Motowo、Tanaka Tohru、Zhu Ping、Li Xiao-Kang
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 巻: 96 ページ: 107626～107626
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2021.107626
  • 査読あり / 国際共著