| 研究課題/領域番号 |
18K08573
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| 研究機関 | 徳島大学 |
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研究代表者 |
居村 暁 徳島大学, 病院, 特任教授 (90380021)
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| 研究分担者 |
常山 幸一 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (10293341)
池本 哲也 徳島大学, 病院, 特任准教授 (20398019)
岩橋 衆一 徳島大学, 病院, 特任助教 (30531751) [辞退]
齋藤 裕 徳島大学, 病院, 特任助教 (50548675)
森根 裕二 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (60398021)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 肝細胞癌 / 腫瘍微小環境 / 肝星細胞 / 肝移植 / 再発 |
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| 研究実績の概要 |
肝癌の進展課程における肝星細胞の役割解明
1．肝癌細胞と肝星細胞の共培養による悪性度変化（肝癌細胞株：HuH-7・HepG2、肝星細胞株：LX2）
肝癌細胞と肝星細胞とを共培養することで肝癌細胞のviabilityの上昇、遊走能の上昇を認めた。また、共培養によりE-cadherin発現の有意な低下が認められており、上皮間葉転換（EMT）が増強していることが示唆された。さらに、幹細胞マーカーであるCD44発現を検討したところ、肝星細胞との共培養でCD44の発現上昇を認めた。したがって、肝星細胞は肝癌細胞に対して悪性度の上昇、転移の促進といった作用を有すると考えられた。
2．肝星細胞におけるIL-6発現の意義
Stat3の上流に存在するIL-6は肝癌の予後因子として知られている。肝癌細胞と肝星細胞の共培養により肝星細胞におけるIL-6発現の上昇を認めた。次に共培養群において抗IL-6抗体を用いることにより、肝癌細胞の細胞増殖能および遊走能の有意な低下を認めた。また、肝癌細胞におけるpSTAT3発現は抗IL-6抗体を用いることにより有意な減弱を示した。さらに、抗IL-6抗体により肝癌細胞におけるE-cadherin発現が上昇し、EpCAM・CD44といった幹細胞マーカーの有意な発現低下を認めた。
以上の結果から、肝星細胞がIL-6を分泌し、肝癌進展におけるIL-6-Stat3 pathwayを活性化することでEMTの誘導、癌増殖、さらにはstemnessの獲得に作用すること、そしてこの作用は抗IL-6抗体により肝星細胞のIL-6分泌を阻害することで打ち消されることが明らかになった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
肝細胞癌の腫瘍微小環境において肝星細胞が果たす役割の解明が本研究の第一段階と考えている。今回、肝癌細胞と肝星細胞とのinteractionによりviabilityや遊走能の上昇、肝癌細胞におけるcancer stem cell markerの発現増強といった腫瘍悪性度の増強、またそのメカニズムには肝星細胞におけるIL-6発現が関与している可能性を確認できたことは腫瘍微小環境と腫瘍悪性度との関連を明らかにするために有用な知見と考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
肝癌ニッチとしての肝星細胞の肝癌進展・転移における機能解析（包括的遺伝子・蛋白発現解析）および肝星細胞制御による機能回復・異常機能修正機構、また肝星細胞制御による肝癌進展・転移抑制に関する研究、つまり活性化肝星細胞が肝癌細胞の転移先臓器への着床、増殖を促進するという仮説のもと、TU100、PPARγリガンド等を用いた肝星細胞の制御により、肝癌増殖能、転移能に関して、肝移植後グラフト内再発をイメージしたモデルで肝癌転移が抑制可能かどうか検証する予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
（理由）
計画書作成時に購入予定であった消耗品の価格変動のため
（使用計画）
次年度への繰越額は消耗品に使用予定である
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