トリプルネガティブ乳癌における多様性の分子機序解明と新規治療への展開

2023 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08576
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 山下 奈真 公益財団法人がん研究会, 有明病院 乳腺外科, 医長 (60608967)
• 研究分担者: 徳永 えり子 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 乳腺科部長 (50325453)
• 研究期間 (年度): 2022-11-15 – 2025-03-31
• キーワード: トリプルネガテイブ乳癌 / MUC1-C / 癌幹細胞性 / 薬剤耐性 / インターフェロン経路 / DNA傷害耐性 / 免疫回避

研究実績の概要

(１)TNBCにおける癌幹細胞性：海外における研究滞在の実績等を踏まえ、TNBCにおける癌幹細胞性を規定する因子を探索した結果、糖蛋白であるムチン１のC末端（MUC1-C）が非常に重要な役割を果たしていることを発見した。MUC1のN末端はがん化に伴いsheddingを受けて血清中に放出され、乳癌の腫瘍マーカーCA15-3として長らく臨床現場で用いられている。一方でC末端は癌細胞に残り、様々なシグナル制御に関わる。TNBCの細胞株を用いたsphereの継代実験において、MUC1-Cはsphere形成能、免疫不全マウスにおける腫瘍形成能を制御していることを発表した。さらにMUC1-Cは継代sphereで解糖系を促進することにより癌幹細胞性を維持していることを発表した。
（２）TNBCにおける薬剤抵抗性・免疫回避：海外における研究滞在の実績等を踏まえ、TNBCにおけるMUC1-Cと薬剤抵抗性の関連性について探索したところ、MUC1-CはTNBC細胞株においてインターフェロン経路を強く制御することが判明した。MUC1-Cは細胞質内核酸センサーであるRIG-I、MDA-5、cGAS、STINGを制御する結果、癌細胞における慢性的Type-Iインターフェロン分泌を亢進する。結果、paracrine,autocrineによりインターフェロン経路の下流因子の転写制御が起こる。転写が更新する因子はDNA傷害耐性・免疫回避に関連する因子として知られる遺伝子群が特異的に発現増加していることが判明した。さらに、Type-IIインターフェロン経路のエフェクター因子であるPD-L1、COX2、IDO1の発現を制御することにより、局所免疫の回避を引き起こしていることが判明した。
以上よりMUC1-C阻害により、TNBCにおける癌幹細胞性、薬剤耐性、免疫回避を克服できる可能性があることを報告した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

TNBCの中でも化学療法感受性が低いsubgroupを把握し、特異的な分子標的の同定、新しい化学療法レジメンの模索が重要な課題である。実際の臨床の現場においても、急速な病気の進行を呈する非常に予後不良のTNBCだけでなく、術後補助化学療法なしでも再発せず、長期予後良好な症例も多く経験する。従って、TNBCの多様性について、その分子機序を解明し、予後不良・良好の鑑別に役立つ因子を同定し、予後不良な群に関しては、今後の治療に結びつく標的分子を解明することは非常に重要である。
本研究ではTNBCの癌幹細胞性、薬剤耐性、免疫回避の背景に潜む重要な因子としてMUC1-Cが肝要であることを示すことができ、研究計画は概ね順調に進んでいると考えられる。

今後の研究の推進方策

今後は当院の豊富な臨床検体を用いて、TNBC症例においてMUC1-Cがどの様な臨床的意義を持つか再検証する。免疫染色によるMUC1-Cの染色と予後や免疫チェックポイント阻害剤を含めた抗腫瘍薬への反応性がどの様に関与するか検証する。更にTNBCの臨床検体からオルガノイド、PDXモデルを作成し、 scRNAseq、プロテオミクス、メタボローム解析を通じて、TNBCの癌幹細胞性・薬剤耐性・免疫回避との関連性を検証、および癌幹細胞を標的とした治療法の開発に取り組む。現在、米国Dana-Farber Cancer InstituteのKufe Labと共同し、MUC1-C阻害剤の開発を行っている。

次年度使用額が生じた理由

留学先から帰国し、研究室での研究開始環境を整えるのに時間がかかったため、一部助成金しようを次年度に繰り越した。次年度は研究計画に従い、臨床検体の免疫染色、オルガノイド、PDXモデルを用いた研究に助成金を用いる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] MUC1-C Is a Common Driver of Acquired Osimertinib Resistance in NSCLC (2024)
  • 著者名/発表者名: Haratake Naoki、Ozawa Hiroki、Morimoto Yoshihiro、Yamashita Nami、Daimon Tatsuaki、Bhattacharya Atrayee、Wang Keyi、Nakashoji Ayako、Isozaki Hideko、Shimokawa Mototsugu、Kikutake Chie、Suyama Mikita、Hashinokuchi Asato、Takada Kazuki、Takenaka Tomoyoshi、Yoshizumi Tomoharu、Mitsudomi Tetsuya、Hata Aaron N.、Kufe Donald
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 19 ページ: 434～450
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2023.10.017
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] MUC1-C is a target of salinomycin in inducing ferroptosis of cancer stem cells (2024)
  • 著者名/発表者名: Daimon Tatsuaki、Bhattacharya Atrayee、Wang Keyi、Haratake Naoki、Nakashoji Ayako、Ozawa Hiroki、Morimoto Yoshihiro、Yamashita Nami、Kosaka Takeo、Oya Mototsugu、Kufe Donald W.
  • 雑誌名: Cell Death Discovery 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41420-023-01772-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] IDENTIFICATION OF MUC1-C AS A TARGET FOR SUPPRESSING PROGRESSION OF HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMAS (2024)
  • 著者名/発表者名: Nakashoji Ayako、Haratake Naoki、Bhattacharya Atrayee、Mao Weipu、Xu Kangjie、Wang Keyi、Daimon Tatsuaki、Ozawa Hiroki、Shigeta Keisuke、Fushimi Atsushi、Yamashita Nami、Morimoto Yoshihiro、Shimokawa Mototsugu、Saito Shin、Egloff Ann Marie、Uppaluri Ravindra、Long Mark D、Kufe Donald
  • 雑誌名: Cancer Research Communications 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1158/2767-9764.CRC-24-0011
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] MUC1-C is a master regulator of MICA/B NKG2D ligand and exosome secretion in human cancer cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Yoshihiro、Yamashita Nami、Daimon Tatsuaki、Hirose Haruka、Yamano Shizuka、Haratake Naoki、Ishikawa Satoshi、Bhattacharya Atrayee、Fushimi Atsushi、Ahmad Rehan、Takahashi Hidekazu、Dashevsky Olga、Mitsiades Constantine、Kufe Donald
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 11 ページ: e006238～e006238
  • DOI: 10.1136/jitc-2022-006238
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] MUC1-C is necessary for SHP2 activation and BRAF inhibitor resistance in BRAF(V600E) mutant colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Yoshihiro、Yamashita Nami、Hirose Haruka、Fushimi Atsushi、Haratake Naoki、Daimon Tatsuaki、Bhattacharya Atrayee、Ahmad Rehan、Suzuki Yozo、Takahashi Hidekazu、Kufe Donald W.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 559 ページ: 216116～216116
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2023.216116
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] MUC1-C intersects chronic inflammation with epigenetic reprogramming by regulating the set1a compass complex in cancer progression (2023)
  • 著者名/発表者名: Bhattacharya Atrayee、Fushimi Atsushi、Wang Keyi、Yamashita Nami、Morimoto Yoshihiro、Ishikawa Satoshi、Daimon Tatsuaki、Liu Tao、Liu Song、Long Mark D.、Kufe Donald
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s42003-023-05395-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] MUC1-C integrates aerobic glycolysis with suppression of oxidative phosphorylation in triple-negative breast cancer stem cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Nami、Withers Henry、Morimoto Yoshihiro、Bhattacharya Atrayee、Haratake Naoki、Daimon Tatsuaki、Fushimi Atsushi、Nakashoji Ayako、Thorner Aaron R.、Isenhart Emily、Rosario Spencer、Long Mark D.、Kufe Donald
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 ページ: 108168～108168
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.108168
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel system to provide information via online YouTube videos and an evaluation of current online information about hereditary breast cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Iesato Asumi、Fushimi Atsushi、Tahara Rie、Terada Mitsuo、Iwase Madoka、Kawamura Chihiro、Yamashita Nami
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: 31 ページ: 63～74
  • DOI: 10.1007/s12282-023-01512-y
  • 査読あり
• [学会発表] トリプルネガティブ乳癌の癌幹細胞性に焦点を当てた分子標的治療の探究 (2024)
  • 著者名/発表者名: 山下奈真, Henry Withers, 森本祥悠, 伏見淳, 原武直紀, Mark D. Long, Donald Kufe,上野貴之
  • 学会等名: 第124回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] MUC1-C INTEGRATES INDUCTION OF AEROBIC GLYCOLYSIS IN TRIPLE-NEGATIVE BREAST CANCER STEM CELLS (2023)
  • 著者名/発表者名: Nami Yamashita, Henry Withers, Yoshihiro Morimoto, Atsushi Fushimi, Naoki Haratake, Atrayee Bhattacharya, Tatsuaki Diamon, Ayako Nakashoji, Mark D. Long, Donald Kufe
  • 学会等名: Japan Breast Cancer Symposium 2023
• [学会発表] MUC1-C INTEGRATES CHRONIC ACTIVATION OF INTERFERON PATHWAYS WITH CHROMATIN REMODELING IN TREATMENT RESISTANCE OF TRIPLE-NEGATIVE BREAST CANCER (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamashita N, Morimoto Y, Fushimi A, Bhattacharya A, Inoue Y, Daimon T, Haratake N, Hu Q, Liu T, Withers H, Liu S, Shapiro GI, Yoshizumi T, Ueno T, S Ohno, Long MD, Kufe D.
  • 学会等名: San Antonio Breast Cancer Symposium 2023
  • 国際学会