| 研究課題/領域番号 |
18K08577
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
久保 真 九州大学, 大学病院, 講師 (60403961)
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| 研究分担者 |
甲斐 昌也 九州大学, 大学病院, 助教 (10755242)
大内田 研宙 九州大学, 大学病院, 講師 (20452708)
中村 雅史 九州大学, 医学研究院, 教授 (30372741)
大西 秀哉 九州大学, 医学研究院, 准教授 (30553276)
水元 一博 九州大学, 大学病院, 准教授 (90253418)
森崎 隆 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (90291517)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | ネオアンチゲン / がん微小環境 / 腫瘍免疫 / 乳癌 / 腫瘍遺伝子変異量 |
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| 研究実績の概要 |
2018年12月、免疫チェックポイント阻害薬（PD1抗体）ペンブロリズマブは「がん化学療法後に増悪した進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る） 」の効能・効果追加の承認を取得した。がん微小環境において、DNA損傷の修復に異常を来たしているがんでは腫瘍免疫の逃避機構が構築されていることが徐々に明確になりつつある。
2018年度（平成30年度）は、がん微小環境に与えるがん遺伝子変異、遺伝子不安定について研究をすすめた。まず、乳癌において比較的遺伝子変異量が高いとされるトリプルネガティブ乳癌（TNBC）におけるMSIについて検討した。228例のTNBC について検討したところ0.9%にMSI-highを認めた。他の癌腫に比べ比較的稀であることを2018年12月米国・サンアントニオ乳癌シンポジウムで発表し、日本乳癌学会トラベルグラント賞を受賞した。さらに、がん免疫の担い手である腫瘍浸潤リンパ球の機能解析の結果として転写因子T-betに着目し、T-bet高発現である腫瘍は化学療法の効果が高く、予後良好であることも同学会にて発表した。同時に、難治性・治療抵抗性がんを対象として、コントロールとして血液2ml（白血球）、腫瘍組織の生検・切除による採取と保存(RNAlater使用)を適宜行った。前年度に、全癌腫で32例、特に乳癌で18症例についてネオアンチゲンの解析を終了し、順調に症例を集積している。今後、変異抗原遺伝子の腫瘍組織での発現数、ネオアンチゲンペプチドの数・ペプチド配列・HLA親和性の評価を行い、それぞれの癌腫の病理組織学的特徴、遺伝子変異情報、治療効果などの臨床情報との突合を予定している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
2018年度の研究計画は、以下の通りであった。順調に進展したため、項目３を追加した。
１．情報・試料の管理：難治性・治療抵抗性がんを対象として年間約20例計50例を見込んでいたが、2018年度に18症例の集積を行うことができた。今年度中に乳癌だけで30症例を超え、まとまったデータ、知見を報告するのが目標である。今後も、コントロールとして血液2ml（白血球）、腫瘍組織の生検・切除による採取と保存(RNAlater使用)を継続する。
２．ネオアンチゲンの解析：匿名化された試料をオンコセラピー・サイエンス社へ送付し、ネオアンチゲンの解析を開始した。変異抗原遺伝子の腫瘍組織での発現数、ネオアンチゲンペプチドの数・ペプチド配列・HLA親和性の評価は、18症例ですべて終了した。
３．In vitroモデルの構築：樹立した細胞株とHLA typeがマッチするリンパ球を用い、ネオアンチゲンペプチド樹状細胞ワクチンの意義と予想される効果の解析を開始した。
以上より、研究はおおむね順調に進展していると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまで同様、目標とした計50症例まで集積を続ける。さらに、本年は解析した結果を学会や論文といった形で公表し、その意義を明らかにしていく。癌腫の特徴を表現し、治療効果の指標となることが示せると確信している。本年度は、予定通り以下の作業をすすめていく。ネオアンチゲンの解析をin vitro、in vivoでモデル化、臨床応用への道筋を作ることは重要である。
４．腫瘍免疫動物モデルの構築：C57BL/6マウスを用いて、マウス乳癌細胞E0771を乳腺脂肪パッドに移植する腫瘍免疫の動物モデルの構築を計画している。
５．前臨床治療試験を開始
（１）ネオアンチゲン・エピトープペプチドの合成（企業に委託予定）
（２）樹状細胞ワクチンの作製と治療の実施：in vivoモデル
（３）ワクチン投与後の反応解析（Elispot法、Peptide-MHC-tetramer法）：in vitroモデル
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| 次年度使用額が生じた理由 |
腫瘍免疫動物モデルの構築：C57BL/6マウスを用いて、マウス乳癌細胞E0771を乳腺脂肪パッドに移植する腫瘍免疫の動物モデルの構築を計画している。さらに前臨床治療試験を開始するために使用する予定である。
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