研究課題
トリプルネガティブ乳癌（TNBC）は進行がはやく極めて予後が悪い。しかしながら、明確な治療標的が存在しないため効果的な治療法が確立されていない。代表者は、細胞分裂期に染色体均等分配を調節するオーロラAの過剰発現マウスがTNBC様の癌を発症すること、オーロラAがTNBCの遺伝子発現プロファイル異常の一因である転写因子Xと核内で相互作用することを見出した。本研究では、TNBC特異的な遺伝子発現異常におけるオーロラA / 転写因子Xパスウェイの全貌を明らかにし、TNBCが抱えるトランスレーショナルリサーチの問題克服を目指す。オーロラAは転写因子Xをリン酸化することでオーロラAを含む転写因子複合体の安定化を誘導し、標的遺伝子のプロモーター領域に結合することを突き止めた。このことは細胞周期のG 2 / M期進行に関与する遺伝子の発現調節にオーロラAの活性が関与していることを示唆した。転写因子Xの擬似リン酸化変異体発現細胞は、コントロールおよび非リン酸化変異体発現細胞と比較して、G 2 / M期遺伝子の発現増加と細胞増殖速度の増加を示した。より詳細に解析するため、同定した転写因子Xのリン酸化部位を特異的に認識する抗リン酸化抗体の作製を行った。また、2種のヒストンアセチル化酵素YとZがオーロラAと結合し、アセチル化依存的なオーロラAの活性化とアセチル化非依存的なタンパク質安定化の両方を促すことを突き止めた。さらに、オーロラAのアセチル化部位の一部を特定し、抗アセチル化特異的抗体の作製を行った。
2: おおむね順調に進展している
細胞周期のG2期進行に必須な遺伝子の発現調節にオーロラAの活性が関与していること、ヒストンアセチル化酵素Yも同様の調節に関与していることが報告されていることから、細胞周期依存的転写調節における新たなシグナル伝達の一端を明らかにできた。
作製した抗リン酸化抗体と抗アセチル化抗体を用いてオーロラAを中心とした転写調節の詳細な制御メカニズムとその生理的機能を解き明かす。オーロラA活性依存的に制御される標的遺伝子を同定し、TNBC発症・進行に重要なシグナル伝達経路を見出す。
シグナル伝達経路の生化学的な解析に注力したため、オーロラA /転写因子X複合体が制御する標的遺伝子の網羅的解析が行えなかった。次年度において解析に使用する予定である。
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すべて 国際共同研究 (2件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件)
