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BRCA1/2は、二本鎖DNAの修復に重要な役割を果たす遺伝子である。BRCA1/2遺伝子に変異を有する患者は、トリプルネガティブ乳癌（TNBC）や遺伝性乳癌卵巣癌（HBOC）を発症するが、明らかなターゲットが存在しないため、治療が難しい。ポリ（ADP－リボース）ポリメラーゼ（PARP）の阻害剤であるolaparibは、従来の抗がん剤に比べて副作用が少なく、TNBCやHBOCに有効であることが報告され、臨床試験による評価が期待されている。しかし、olaparibを用いた併用療法については様々な組合せが考えられ、未だ確立されていない。
Brca1遺伝子とBrca2遺伝子のノックアウト（KO）マウスは、いずれも胎生致死で解析が難しい。そこで、申請者らの研究グループは、Brca2遺伝子の発現を脳特異的に抑制したコンディショナルKO (cKO)マウスを作製し、これらのマウスが高頻度に髄芽腫を発症することを報告した。また、Brca2 cKOマウスの髄芽腫から独自に細胞株を樹立後、TaqMan MicroRNA Arrayによる発現解析を行い、olaparib感受性を亢進するmicroRNA (miRNA)として、miR-X、miR-Y、miR-Zを同定した。
本研究課題の目的は、TNBCやHBOCに対して有効なolaparib併用療法とそのメカニズムを明らかにすることである。令和2年度は、olaparib感受性を亢進するmiRNAのターゲット同定を試みた。miRNA 標的予測サイトや、すでに報告されている論文を検索し、８個の候補遺伝子についてsiRNAを作成した。各siRNAをヒト乳癌細胞株にトランスフェクション後、olaparibを加えた結果、転写因子Sの発現抑制により、アポトーシスが誘導されることが分かった。
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