| 研究課題/領域番号 |
18K08609
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| 研究機関 | 公益財団法人田附興風会 |
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研究代表者 |
寺嶋 宏明 公益財団法人田附興風会, 医学研究所 第1研究部, 研究主幹 (40314215)
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| 研究分担者 |
内田 洋一朗 京都大学, 医学研究科, 助教 (30597745)
渡邊 武 公益財団法人田附興風会, 医学研究所 第1研究部, 研究員 (40028684)
岡島 英明 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (20308604)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 肝虚血再灌流障害 / 食事制限 / 絶食 / FOXO1 / メタボローム解析 / アセチル化ヒストン / 肝臓外科 / 肝移植 |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、短時間の食事制限による肝虚血再灌流障害軽減の分子機構の解明を、核内転写因子Forkhead Box O1（FOXO1）に着目して遂行している。
2018年度は、肝虚血再灌流障害におけるFOXO1を介した抗炎症効果の作用機序の解明につき野生型マウスを用いて検討した。肝組織中FOXO1は、絶食群で増加し、FOXO1誘導物質であるHO-1も増加した。免疫染色では、FOXO1発現細胞の多くは形態的に血管内皮細胞や肝細胞である可能性が示唆された。
2019年度は、FOXO1発現上昇に関する分子メカニズムにつき解析した。その経路として、①虚血中ATP低下によるAMPKα活性化、②insulin－PI3K(Phosphoinositide 3-kinase)－AKT経路、③嫌気性代謝によるβヒドロキシ酪酸（BHB）増加につき検討し、肝組織中FOXO1発現と血清BHBに有意な相関が得られ、論文化に至った（Up-regulation of FOXO1 and reduced inflammation by β-hydroxybutyric acid are essential diet restriction benefits against liver injury. Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 116:13533-42,2019）。
2020年度は、COVID-19による感染問題のために、研究自粛せざるを得ない状況となり、予定していた実験計画を変更した。絶食による生体反応、特に肝臓への影響を調べるため、絶食処置の有無さらに肝虚血再灌流障害の有無の4グループに分け、肝組織におけるメタボローム解析を行った。絶食刺激および肝虚血再灌流障害により肝組織での代謝物は大きく変化することが判明し、今後、BHB以外の虚血再灌流障害を軽減する内因性物質を検索していく予定である。
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