膵がん幹細胞特異抗原に対するマルチHLA結合性ペプチドの同定と新規免疫療法の開発

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08618
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 硲 彰一 山口大学, 医学部, 教授(寄附講座等) (50253159)
• 研究分担者: 永野 浩昭 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (10294050) ; 鈴木 伸明 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (50526910) ; 恒富 亮一 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10420514) ; 松井 洋人 山口大学, 医学部附属病院, 診療助教(4日/週) (60780781) ; 藤原 信行 山口大学, 大学院医学系研究科, 学術研究員 (30805875) [辞退] ; 竹之内 寛子 山口大学, 医学部, 特別医学研究員 (20749808) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 膵癌 / がん幹細胞 / ペプチド / 免疫療法 / MUC1

研究実績の概要

本研究では難治性の膵がん治療成績向上のため、①がん幹細胞関連抗原、②マルチHLA結合性ペプチド、並びに③マルチ抗原をキーワードとした、新しいペプチドワクチン療法の開発を行うことが目的である。
１年目の平成３０年度には予定通り、MUC1抗原由来マルチHLA結合性ペプチドの同定を行った。独自の「能動学習型ペプチド配列予測システム」により、HLA-A*24:02, A*02:01, A*02:06に結合性の高い新規ペプチド候補を６種類選定し、試験管内でペプチド特異的免疫の誘導を確認した。その結果、複数のペプチドで３種類のHLAに対する特異的免疫誘導が確認された。
また、膵がん細胞株（YPK-2, YPK-4, Panc-1）から独自の技術（特許申請済）により大量のがん幹細胞を誘導し、以下の結果を得た。膵がん幹細胞では、Cathepsin Bが親細胞株に比べて著明に高発現しており、かつ培養上清への分泌も高いことから、がん幹細胞マーカーとなる可能性が示唆された。臨床的にはCathepsin Bが免疫染色で高発現症例では根治切除例の予後が不良であった。さらに、以前がん幹細胞マーカーとして我々が報告したCalreticulinについても研究を進めた。その結果、Calreticulin陽性幹細胞ではSide Populationの比率が通常のがん幹細胞よりも高く、腫瘍原性も通常のがん幹細胞に比べて高いことからCalreticulinはがん幹細胞の標的分子となり得ると考えている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初予定していた平成30年度の研究計画とほぼ同様に進捗している。

今後の研究の推進方策

研究計画書通りに、あるいはそれを上回るスピードで研究を進めたい。最近では、がん幹細胞をターゲットとした標的治療に加えて、癌遺伝子変異をターゲットとしたネオアンチゲン由来抗原をターゲットとした研究が注目されているため、両方の方向で研究を進めたいと考えている。

次年度使用額が生じた理由

2018年度分マウス飼育費(205,559円)について支払先からの請求手続きが2019年4月にあり、2019年度に支払手続きを行う。
差額の約6万円については、試薬等の消耗品を購入する。

研究成果

• [雑誌論文] Combination treatment of advanced pancreatic cancer using novel vaccine and traditional therapies (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsui H、Hazama S、Shindo Y、Nagano H
  • 雑誌名: Expert Review of Anticancer Therapy 巻: 18 ページ: 1205～1217
  • DOI: 10.1080/14737140.2018.1531707
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of miR-221 and miR-222 in the cancer stroma is associated with malignant potential in colorectal cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Iida M、Hazama S、Tsunedomi R、Tanaka H、Takenouchi H、Kanekiyo S、Tokumitsu Y、Tomochika S、Tokuhisa Y、Sakamoto K、Suzuki N、Takeda S、Ueno T、Yamamoto S、Yoshino S、Fujita K、Kuroda M、Nagano H
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 40 ページ: 1621～1631
  • DOI: 10.3892/or.2018.6575
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current status of immunotherapy against gastrointestinal cancers and its biomarkers: Perspective for precision immunotherapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Hazama S、Tamada K、Yamaguchi Y、Kawakami Y、Nagano H
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 2 ページ: 289～303
  • DOI: 10.1002/ags3.12180
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] International validation of the consensus Immunoscore for the classification of colon cancer: a prognostic and accuracy study (2018)
  • 著者名/発表者名: Pages F,Hazama S, et al
  • 雑誌名: The Lancet 巻: 391 ページ: 2128～2139
  • DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30789-X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IgG response to MHC class I epitope peptides is a quantitative predictive biomarker in the early course of treatment of colorectal cancer using therapeutic peptides (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanekiyo S, Hazama S, Takenouchi H, Nakajima M, Shindo Y, Matsui H, Tokumitsu Y, Tomochika S, Tsunedomi R, Tokuhisa Y, Iida M, Sakamoto K, Suzuki N, Takeda S, Yamamoto S, Yoshino S, Okuno K, Udaka K, Kawakami Y, Matsueda S, Ito K, Nagano H.
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 39 ページ: 2385～2392
  • DOI: 10.3892/or.2018.6288
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metastatic ability and the epithelial-mesenchymal transition in induced cancer stem-like hepatoma cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama M、Tsunedomi R、Yoshimura K、Hashimoto Ni、Matsukuma S、Ogihara H、Kanekiyo S、Iida M、Sakamoto K、Suzuki N、Takeda S、Yamamoto S、Yoshino S、Ueno T、Hamamoto Y、Hazama S、Nagano H
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 ページ: 1101～1109
  • DOI: 10.1111/cas.13527
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression levels of UL16 binding protein 1 and natural killer group 2 member D affect overall survival in patients with gastric cancer following gastrectomy (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamei R, Yoshimura K, Yoshino S, Inoue M, Asao T, Fuse M, Wada S, Kuramasu A, Furuya-Kondo T, Oga A, Iizuka N, Suzuki N, Maeda N, Watanabe Y, Matsukuma S, Iida M, Takeda S, Ueno T, Yamamoto N, Fukagawa T, Katai H, Sasaki H, Hazama S, Oka M, Nagano H.
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 15 ページ: 747～754
  • DOI: 10.3892/ol.2017.7354
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 消化器癌に対する新規複合免疫・ペプチドワクチン療法における細胞性免疫の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 伸明、硲 彰一、中島 正夫、松隈 聡、松井 洋人、新藤 芳太郎、兼清 信介、徳光 幸生、友近 忍、 前田 訓子、飯田 通久、吉田 晋、武田 茂、山本 滋、吉野 茂文、玉田 耕治、上野 富雄、永野 浩昭
  • 学会等名: 第31回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [学会発表] ネオアンチゲンを標的とした膵癌に対する新規免疫療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 新藤 芳太郎、硲 彰一、恒富 亮一、中島 正夫、松井 洋人、松隈 聰、兼清 信介、徳光 幸生、友近 忍、 吉田 晋、飯田 通久、鈴木 伸明、武田 茂、吉野 茂文、森崎 隆、遠藤 格、玉田 耕治、永野 浩昭
  • 学会等名: 第31回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [学会発表] 当科におけるBorderline resectable膵癌に対する治療戦略と成績 (2018)
  • 著者名/発表者名: 新藤 芳太郎, 徳光 幸生, 松井 洋人, 中島 正夫, 松隈 聰, 兼清 信介, 友近 忍, 吉田 晋, 飯田 通久, 鈴木 伸明, 武田 茂, 吉野 茂文, 硲 彰一, 上野 富雄, 永野 浩昭
  • 学会等名: 第80回日本臨床外科学会総会
• [学会発表] がん幹細胞様細胞と臨床サンプルとの統合解析により同定されたがん幹細胞関連遺伝子 (2018)
  • 著者名/発表者名: 恒富 亮一, 西山 光郎, 藤原 信行, 松隈 聰, 兼清 信介, 友近 忍, 徳光 幸生, 飯田 通久, 鈴木 伸明, 武田 茂, 山本 滋, 吉野 茂文, 上野 富雄, 硲 彰一, 永野 浩昭
  • 学会等名: 第26回 日本消化器関連学会週間
• [学会発表] 膵癌幹細胞に高発現した分子calreticulinの臨床的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松隈 聰, 吉村 清, 藤原 康弘, 井上 萌子, 布施 雅規, 小賀 厚徳, 恒富 亮一, 徳光 幸生, 徳久 善弘, 坂本 和彦, 兼清 信介, 友近 忍, 飯田 通久, 鈴木 伸明, 武田 茂, 吉野 茂文, 硲 彰一, 江口 英利, 上野 富雄, 永野 浩昭
  • 学会等名: 第26回 日本消化器関連学会週間
• [学会発表] 誘導癌幹細胞における免疫逃避機構関連遺伝子の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 恒富亮一、吉村清、松隈聰、西山光郎、兼清信介、徳光幸生、友近忍、飯田通久、鈴木伸明、武田茂、山本滋、吉野茂文、硲彰一、上野富雄、永野浩昭
  • 学会等名: 第56回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 消化器癌に対する免疫療法の現状と革新的新規免疫療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 硲 彰一、玉田 耕治 、中島 正夫、松隈 聰、新藤 芳太郎、松井 洋人、兼清 信介、飯田 通久、鈴木 伸明、吉野 茂文、土肥 俊、永野 浩昭
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 肝癌由来細胞株から誘導した癌幹細胞様細胞における転移能および上皮間葉系転換に関する解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西山 光郎、恒富 亮一、吉村 清、松隈 聰、兼清 信介、飯田 通久、鈴木 伸明、武田 茂、吉野 茂文、硲 彰一 、上野 富雄、永野 浩昭
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 切除不能再発膵癌に対するペプチドワクチン療法における予後予測バイオマーカーの探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 新藤 芳太郎、硲 彰一、徳光 幸生、友近 忍、吉田 晋、飯田 通久、鈴木 伸明、武田 茂、吉野 茂文、河上 裕、中村 祐輔、上野 富雄、永野 浩昭
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 膵癌切除後の予後予測因子としての術前PositronEmissionTomographyの有用性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 新藤芳太郎，徳光幸生，坂本和彦，松井洋人，兼清信介，友近 忍，飯田通久， 徳久善弘，吉田 晋，鈴木伸明，武田 茂，吉野茂文，硲 彰一，上野富雄， 永野浩昭
  • 学会等名: 第93回中国四国外科学会総会
• [学会発表] Current status and future perspectives of immunotherapy for gastrointestinal cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: S Hazama、N Suzuki、S Kanekiyo、K Sakamoto、M Iida、Y Tokuhisa、S Takeda、S Yoshino、K Tamada、H Nagano
  • 学会等名: 第73回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] Treatment outcome of the Borderline Resectable/ Unresectable Pancreatic Cancer in Our Department (2018)
  • 著者名/発表者名: H Matsui, Y Tokuhisa, Y Tokumitsu, K Yamada, T Kuwahara, Y Fujiwara, M Nakajima, T Fuzimoto, S Matsukuma, K Sakamoto, S Kanekiyo, S Tomochika, M Iida, N Suzuki, S Takeda, S Yoshino, S Hazama, T Ueno, H Nagano
  • 学会等名: 第30回日本肝胆膵外科学会・学術集会
• [学会発表] 新規アジュバントを用いたマルチHLA結合がんペプチド療法の第Ｉ相試験 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木伸明、硲彰一、中島正夫、田中宏典、北原正博、松隈聰、松井洋人、兼清信介、徳光幸生、友近忍、徳久善弘、飯田通久、武田茂、山本滋、吉野茂文、玉田耕治、上野富雄、永野浩昭
  • 学会等名: 第39回癌免疫外科研究会
• [学会発表] 全エクソン解析により化学療法前後のネオアンチゲン候補探索を行った膵癌の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 兼清信介、硲彰一、恒富亮一、松井洋人、鈴木伸明、中島正夫、田中宏典、徳光幸生、友近忍、飯田通久、武田茂、山本滋、吉野茂文、遠藤格、玉田耕治、永野浩昭
  • 学会等名: 第39回癌免疫外科研究会
• [学会発表] ドラッグリポジショニングによる抑制性免疫制御とペプチドカクテル＋CpGの第I相臨床試験 (2018)
  • 著者名/発表者名: 友近忍、硲彰一、鈴木伸明、田中宏典、兼清信介、松井洋人、中島正夫、桑原太一、徳光幸生、坂本和彦、武田茂、山本滋、吉野茂文、藤田知信、河上裕、奥野清隆、玉田耕治、石井健、上野富雄、永野浩昭
  • 学会等名: 第39回癌免疫外科研究会
• [学会発表] 良好な患者栄養状態は末梢血リンパ球の免疫抑制状態を改善し膵癌ペプチドワクチン療法の効果向上に寄与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 中島正夫 、硲彰一、鈴木伸明、新藤芳太郎、竹之内寛子、松井洋人、兼清信介、友近忍、徳久善弘、武田茂、吉野茂文、田中浩昭、有賀淳、楳田祐三、島田光生、藤田知信、川上裕、玉田耕治、上野富雄、永野浩昭
  • 学会等名: 第39回癌免疫外科研究会
• [学会発表] 新しい大腸癌術後再発予測マーカーとしての「Immunoscore」のインパクト (2018)
  • 著者名/発表者名: 硲彰一、鈴木伸明、桑原太一、友近忍、田中宏典、中島正夫、松井洋人、兼清信介、徳光幸生、坂本和彦、飯田通久、徳久善弘、武田茂、山本滋、吉野茂文、川上裕、藤田知信、奥野清隆、上野富雄、永野浩昭
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会