Gli2シグナル経路を標的とした胆嚢癌の新規治療法開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08620
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 山崎 章生 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80404440)
• 研究分担者: 大西 秀哉 九州大学, 医学研究院, 准教授 (30553276) ; 今泉 晃 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (30624051) [辞退] ; 三好 圭 九州大学, 大学病院, 助教 (70755272) ; 永井 俊太郎 九州大学, 大学病院, 助教 (90755240)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: Gli2 / 胆嚢癌 / Hedgehogシグナル / 増殖能 / 浸潤能 / 転写因子 / 予後予測因子 / 抗癌剤感受性

研究実績の概要

本研究の主目的は、Gli2シグナル経路を標的とした新規胆嚢癌治療を開発することである。本年度は、まず、胆嚢癌66例の手術切除標本を用いて、Gli2発現、癌微小環境因子としてCD3、CD8、FOXP3、PD-L1の発現解析を行った。Allred scoreによる評価でGli2発現を高発現、低発現の2群に分けたところ、2群間の全生存には有意差は認められなかった。In vitroの結果で、Gli2発現がgemcitabine感受性亢進に関与する結果を得ていたために、gemcitabine治療症例に限定してGli2高発現、低発現の2群に分けて全生存を検討したところ、Gli2高発現の症例が有意に生存率が高いこと、即ち、Gli2が発現している症例はgemcitabine治療がよく奏功していることが示唆された。また、Gli2高発現症例で、CD3リンパ球浸潤数、CD8リンパ球浸潤数が低いこと、CD8/FOXP3比が低いこと、およびPD-L1発現は高いことが示された。また、CD3、CD8、FOXP3、PD-L1の高発現群、低発現群の2群で全生存のkaplan-Meier解析を行ったが、単変量解析、多変量解析共に、予後予測因子とはならなかった。本研究結果より、胆嚢癌においてGli2は腫瘍免疫逃避に関与していることが示唆される。また、今回の研究で低酸素環境とGli2発現にも潜在的な連関の可能性が見出され、これら結果はHhシグナル、低酸素環境、PD-L1発現、免疫細胞浸潤はお互いに影響しあって、癌微小環境を形成していることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] GLI2 but not GLI1/GLI3 plays a central role in the induction of malignant phenotype of gallbladder cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Ichimiya Shu、Onishi Hideya、Nagao Shinjiro、Koga Satoko、Sakihama Kukiko、Nakayama Kazunori、Fujimura Akiko、Oyama Yasuhiro、Imaizumi Akira、Oda Yoshinao、Nakamura Masafumi
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 45 ページ: 997～1010
  • DOI: 10.3892/or.2021.7947
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia and pancreatic ductal adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki Akio、Yanai Kosuke、Onishi Hideya
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 484 ページ: 9～15
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2020.04.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Patched 1-interacting Peptide Represses Fibrosis in Pancreatic Cancer to Augment the Effectiveness of Immunotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Oyama Yasuhiro、Onishi Hideya、Koga Satoko、Murahashi Mutsunori、Ichimiya Shu、Nakayama Kazunori、Fujimura Akiko、Kawamoto Makoto、Imaizumi Akira、Umebayashi Masayo、Ohuchida Kenoki、Morisaki Takashi、Nakamura Masafumi
  • 雑誌名: Journal of Immunotherapy 巻: 43 ページ: 121～133
  • DOI: 10.1097/CJI.0000000000000305
  • 査読あり
• [雑誌論文] FAM115C could be a novel tumor suppressor associated with prolonged survival in pancreatic cancer patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Saeki Kiyoshi、Onishi Hideya、Koga Satoko、Ichimiya Shu、Nakayama Kazunori、Oyama Yasuhiro、Kawamoto Makoto、Sakihama Kukiko、Yamamoto Takeo、Matsuda Ryota、Miyasaka Yoshihiro、Nakamura Masafumi、Oda Yoshinao
  • 雑誌名: Journal of Cancer 巻: 11 ページ: 2289～2302
  • DOI: 10.7150/jca.38399
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intranodal Administration of Neoantigen Peptide-loaded Dendritic Cell Vaccine Elicits Epitope-specific T Cell Responses and Clinical Effects in a Patient with Chemorefractory Ovarian Cancer with Malignant Ascites (2020)
  • 著者名/発表者名: Morisaki Takashi、Hikichi Tetsuro、Onishi Hideya、Morisaki Takafumi、Kubo Makoto、Hirano Tatsuya、Yoshimura Sachiko、Kiyotani Kazuma、Nakamura Yusuke
  • 雑誌名: Immunological Investigations 巻: 13 ページ: 1～18
  • DOI: 10.1080/08820139.2020.1778721
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] PTPN3を標的とした新規小細胞肺癌治療の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 古賀 智子、大西 秀哉、益田 昌吾、長尾 晋次郎、那 琳、一宮 脩、藤岡 寛、中山 和典、中村 雅史
  • 学会等名: 2020 九州外科学会
• [学会発表] Non-canonical hedgehog(Hh)シグナル経路：GLI2-Hhシグナル経路を標的とした胆嚢癌の新規治療法開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 一宮 脩、大西秀哉、松下章次郎、古賀智子、中山和典、大山康博、川元 真、中村雅史
  • 学会等名: 第120回 日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Ptch1結合ペプチドを用い免疫治療効果増強を目指した膵癌線維化抑制治療の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大山康博、大西秀哉、中山和典、古賀智子、一宮 脩、中村雅史
  • 学会等名: 第120回 日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] チロシン脱リン酸化酵素PTPN3を標的とした新規膵癌治療開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山崎章生、大西秀哉、梁井公輔、中村雅史
  • 学会等名: 第120回 日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] チロシン脱リン酸化酵素PTPN3を標的とした新規小細胞肺癌治療の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 古賀智子、大西秀哉、三好圭、大山康博、中山和典、一宮 脩、中村雅史
  • 学会等名: 第120回 日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 神経栄養因子受容体TrkBは肺癌の治療標的となり得る (2020)
  • 著者名/発表者名: 中村勝也、大西秀哉、中村雅史
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 神経栄養因子受容体TrkBは肺癌の治療標的となり得る (2020)
  • 著者名/発表者名: 中村 勝也、大西秀哉、内山明彦、中村雅史
  • 学会等名: 第58回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] Patched 1-interacting peptide represses fibrosis in pancreatic cancer to augment the effectiveness of immunotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: 村橋 睦了, 大山 康博 , 大西 秀哉 , 草森 浩輔 , 西川 元也 , 古賀 智子 , 一宮 脩 , 中山 和典, 藤村 晶子 , 川元 真 , 今泉 晃 , 梅林 雅代, 大内田 研宙 , 森崎 隆, 中村 雅史
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会
• [学会発表] 癌で発現するFAM115cの予後予測バイオマーカーとしての意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山崎 章生、大西 秀哉、古賀 智子、中山 和典、一宮 脩、 中村 雅史
  • 学会等名: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [学会発表] 神経栄養因子受容体TrkBは肺癌の治療標的となり得る (2020)
  • 著者名/発表者名: 中村 勝也、大西秀哉、内山明彦、中村雅史
  • 学会等名: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [学会発表] チロシン脱リン酸化酵素PTPN3を標的とした新規小細胞肺癌治療の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 古賀 智子、大西 秀哉、益田 昌吾、長尾 晋次郎、一宮 脩、 藤岡 寛、中山 和典、中村 雅史
  • 学会等名: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [学会発表] 低酸素環境を考慮した膵癌におけるC4orf47の生物学的意義の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長尾 晋次郎、大西 秀哉、益田 昌吾、古賀 智子、一宮 脩、 藤岡 寛、中山 和典、中村 雅史
  • 学会等名: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [学会発表] Hedgehog(Hh) シグナルの転写因子GLI2は胆嚢癌の悪性形質誘導を促進する (2020)
  • 著者名/発表者名: 一宮 脩、大西 秀哉、長尾 晋次郎、益田 昌吾、那 琳、 古賀 智子、藤岡 寛、中山 和典、中村 雅史
  • 学会等名: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [学会発表] 膵癌におけるTrkB/BDNFシグナルの生物学的意義解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大西秀哉、大山康博、那 琳、益田昌吾、長尾晋次郎、古賀智子、一宮 脩、藤岡 寛、中山和典、森崎 隆
  • 学会等名: 第24回バイオ治療法研究会
• [学会発表] チロシン脱リン酸化酵素(PTPN3)は新規膵癌治療法の標的となりうる (2020)
  • 著者名/発表者名: 山崎章生、大西秀哉、梁井公輔、森崎 隆、中村雅史
  • 学会等名: 第24回バイオ治療法研究会
• [備考] 九州大学大学院医学研究院 先端医療医学部門 腫瘍制御学分野ホームページ
  • URL: http://www.tumor.med.kyushu-u.ac.jp/