肝細胞癌の発育進展に於けるオートファジー・マイトファジーの役割と分子機序の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08647
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 池上 徹 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (80432938)
• 研究分担者: 間野 洋平 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 肝胆膵外科医師 (10792244) ; 副島 雄二 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30325526) ; 戸島 剛男 九州大学, 大学病院, 助教 (40608965) [辞退] ; 本村 貴志 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (50719507) ; 吉住 朋晴 九州大学, 医学研究院, 准教授 (80363373) ; 原田 昇 九州大学, 大学病院, 講師 (80419580) ; 伊藤 心二 九州大学, 大学病院, 助教 (90382423) ; 後町 武志 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (40338893) ; 古川 賢英 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (80624973) ; 白井 祥睦 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (10785364) ; 恩田 真二 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (10459620)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 肝細胞癌

研究実績の概要

肝細胞癌症例のLC3免疫組織染色にて腫瘍部でBeclin-1、LC3-II、Atg5の高発現とp62の低発現を認めた。オートファジーKOにてBrdU取り込み率の低下、p62蛋白質の蓄積を認めた。p21蛋白質に起因する細胞周期の遅延(細胞周期G2やS期の減少、CyclinDの低発現)や、肝組織中ATPの低下、細胞老化の促進が考えられた。また、肝細胞癌臨床検体を用いてLC3の免疫組織染色を行ったところ、3cm以上の中大型肝細胞癌に於いてLC3陽性肝癌は陰性症例に比し有意に予後不良であった。すなわち非比較的径の大きい肝細胞癌に於いてはオートファジー活性化を示すものは自己細胞器官のリサイクルによるマテリアルの供給あるいはエネルギー産生により癌細胞の発育進展に関与している可能性が示唆された。マウス再生肝においてオートファジー(AP)の活性化を認め、オートファジーKOマウスでは、肝組織ATPの低下を認めるとともに、ミトコンドリア(Mt)の障害を認めるとともにβ酸化関連酵素の低発現を認めた。このことから、マイトファジーに伴う関西生への影響が示唆された。肝再生が遅延する脂肪肝マウスにおいて、オートファゴソームの局在が細胞質から脂肪内へ変化していた。この機序としてはMtにおけるβ酸化を介したエネルギー産生が重要であると考えられさらに52例の肝細胞癌症例うおいてマイトファジーのマーカーであるミトフシンによる免疫組織染色を行ったところ、ミトフシン陽性群では有意に腫瘍サイズが大きいことが明らかとなった。また肝切除後の無再発生存率はミトフシン陽性群は陰性群に比し有意に不良であることが明らかとなった。一方マイトファジーのもうひとつの定量的マーカーであるパーキンを用いて免疫組織染色を行ったところ、こちらは肝切除後の無再発生存率に有意差は認めなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Extensive portal thrombectomy with secure shunt ligation should be more strongly emphasized in the real-world setting. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikegami T, Yoshizumi T, Tomiyama T, Inokuchi S, Mori M.
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 72 ページ: 199-201
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2019.09.009.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small-for-size graft, small-for-size syndrome and inflow modulation in living donor liver transplantation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikegami T, Onda S, Furukawa K, Haruki K, Shirai Y, Gocho T
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci. 巻: 27 ページ: 799-809.
  • DOI: 10.1002/jhbp.822.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Immune Response on Outcomes in Hepatocellular Carcinoma: Association With Vascular Formation (2020)
  • 著者名/発表者名: Itoh Shinji、Yoshizumi Tomoharu、Yugawa Kyohei、Imai Daisuke、Yoshiya Shohei、Takeishi Kazuki、Toshima Takeo、Harada Noboru、Ikegami Toru、Soejima Yuji、Kohashi Kenichi、Oda Yoshinao、Mori Masaki
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 72 ページ: 1987～1999
  • DOI: 10.1002/hep.31206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Charting the Path Forward for Risk Prediction in Liver Transplant for Hepatocellular Carcinoma: International Validation of HALTHCC Among 4,089 Patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Firl DJ, Sasaki K, Ikegami T, Lerut J, et al.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 71 ページ: 569-582.
  • DOI: 10.1002/hep.30838.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of an Upper Limit of Tumor Burden for Downstaging in Candidates with Hepatocellular Cancer Waiting for Liver Transplantation: A West-East Collaborative Effort. (2020)
  • 著者名/発表者名: Lai Q, Vitale A, Halazun K, Iesari S, Viveiros A, Bhangui P, Mennini G, Wong T, Uemoto S, Lin CC, Mittler J, Ikegami T, Zhe Y, Zheng SS, Soejima Y, Hoppe-Lotichius M, Chen CL, Kaido T, Lo CM, Rossi M, Soin AS, Finkenstedt A, Emond JC, Cillo U, Lerut J.
  • 雑誌名: Cancers (Basel). 巻: 12 ページ: 452
  • DOI: 10.3390/cancers12020452.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 骨密度低下(オステオペニア)が生体肝移植後の予後に与える影響について (2020)
  • 著者名/発表者名: 戸島 剛男, 吉住 朋晴, 井口 詔1, 小斉 侑希子, 吉屋 匠平, 武石 一樹, 伊藤 心二, 原田 昇, 池上 徹, 森 正樹.
  • 学会等名: 第75回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 注意を要する肝移植後C型肝炎治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池上 徹, 吉住 朋晴, 森 正樹
  • 学会等名: 第106回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 肝癌増殖におけるオートファジーアダプター蛋白質optineurin発現の意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 井口 詔一, 吉住 朋晴, 戸島 剛男, 伊勢田 憲史, 冨山 貴央, 森永 哲成, 湯川 恭平, 小斉 侑希子, 吉屋 匠平, 武石 一樹, 伊藤 心二, 原田 昇, 池上 徹, 森 正樹
  • 学会等名: 第120回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 肝癌微小環境における癌関連線維芽細胞由来エクソソームの意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 湯川 恭平, 吉住 朋晴, 間野 洋平, 伊勢田 憲史, 冨山 貴央, 森永 哲成, 小斎 侑希子, 井口 詔一, 吉屋 匠平, 武石 一樹, 戸島 剛男, 長尾 吉泰, 伊藤 心二, 原田 昇, 池上 徹, 森 正樹
  • 学会等名: 第120回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 大腸癌肝転移肝切除における外科感染症のリスク因子の検討と長期予後改善を目指した対策 (2020)
  • 著者名/発表者名: 古川 賢英, 後町 武志, 谷合 智彦, 柳垣 充, 羽村 凌雅, 堀内 尭, 白井 祥睦, 安田 淳吾, 春木 孝一郎, 塩崎 弘憲, 恩田 真二, 池上 徹
  • 学会等名: 第82回日本臨床外科学会総会