肝細胞癌の脈管侵襲における脂質メディエーター分子機構の解明と臨床的意義

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08672
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 廣瀬 雄己 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任助教 (10737365)
• 研究分担者: 永橋 昌幸 新潟大学, 医歯学総合病院, 研究准教授 (30743918) ; 中島 真人 新潟大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (60588250) ; 油座 築 新潟大学, 医歯学総合病院, レジデント (00745565) [辞退] ; 三浦 宏平 新潟大学, 医歯学系, 助教 (70733658) ; 坂田 純 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (70447605) ; 小林 隆 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (40464010) ; 亀山 仁史 新潟大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (40626420) ; 若井 俊文 新潟大学, 医歯学系, 教授 (50372470)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: S1P / 肝細胞癌 / セラミド / スフィンゴシン-1-リン酸 / TCGA / スフィンゴ脂質

研究実績の概要

肝細胞癌において、脂質メディエーターであるスフィンゴシン-1-リン酸（S1P）が肝細胞癌の発育・進展、脈管侵襲に関わるとの仮説を基に検証した。本研究ではまず、肝細胞癌の癌部・非癌部におけるS1Pを含む脂質メディエーターの量をmas spectrometryにて解析した。その結果、癌部においてS1Pおよびその前駆物質が高発現していることが明らかになり、肝細胞癌においてS1Pおよびその前駆物質が重要な働きを持つ可能性が示唆された。次に、TCGAを用いて、肝細胞癌の癌部・非癌部におけるS1P関連たんぱく質のmRNA発現量を解析した。その結果、S1P産生に関わるたんぱく質（特にスフィンゴシンキナーゼ1：SphK1）が癌部で高発現していることが明らかになった。続いて、肝細胞癌患者の肝細胞癌組織において、S1P産生タンパク質であるSphK1のリン酸化タンパク（pShK1）の発現を免疫組織化学で検証した。その結果、pSphK1高発現群では低発現群に比べ、有意に腫瘍径が大きく、また、T因子が高い傾向が認められた。in vitroでは、肝細胞癌細胞を用いた細胞実験において、SphK1をノックアウト細胞とwild typeを比較検証したところ、ノックアウト細胞はWild typeに比べて増殖能、浸潤能が低下することが明らかになった。以上の結果から、S1Pは肝細胞癌において高発現し、腫瘍の増殖・浸潤に関与することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Dysregulation of sphingolipid metabolic enzymes leads to high levels of sphingosine-1-phosphate and ceramide in human hepatocellular carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kohei Miura, Masayuki Nagahashi, Pankaj Prasoon, Yuki Hirose, Takashi Kobayashi, Jun Sakata, Manabu Abe, Kenji Sakimura, Yasunobu Matsuda, Ali L Butash, Eriko Katsuta, Kazuaki Takabe, Toshifumi Wakai
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 51 ページ: 614-626
  • DOI: 10.1111/hepr.13625
  • 査読あり / 国際共著