| 研究課題/領域番号 |
18K08677
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
増井 俊彦 京都大学, 医学研究科, 講師 (20452352)
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| 研究分担者 |
長井 和之 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (30567871)
上本 伸二 京都大学, 医学研究科, 教授 (40252449)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | パラクライン / 膵内分泌細胞 / 内分泌外分泌連関 |
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| 研究実績の概要 |
これまで成熟個体の膵臓においてインスリンなどを分泌するβ細胞をはじめとした内分泌組織維持増殖に対する消化液を分泌する外分泌組織の関与が想定されてきたが、成熟個体での証明はされておらず、胎生期において唯一、我々がマウス胎生期において膵発生に必須の転写因子PDX1を用いた“内分泌細胞―外分泌細胞クロストーク”を報告してきた。
本研究では胎生期で示されてきた本クロストークの成熟個体における存在、意義を検討することを目的とする。
成熟個体において転写因子PDX1を膵”外分泌細胞特異的”に強制発現させると、驚くべきことに内分泌細胞の増殖能が上昇し、強制発現後２ヶ月で巨大膵島を形成することが確認された。一方、外分泌細胞特異的にPDX1を欠失させたところ、糖尿病フェノタイプを示した。これらのことから成体膵内分泌組織の生理的維持においても外分泌組織由来因子による細胞非自律的制御機構が必要である事が明らかとなった。
引き続きPDX1の強制発現モデルを用いて探索的にマイクロアレイによる膵外分泌細胞にて分泌上昇する因子の同定を試み、いくつかの候補遺伝子を同定した。さらに、成熟個体における本事象は遺伝子改変動物にて確認されたのみであったので、正常膵においてもそのようなメカニズムがあることを確認する必要があることから、マウス正常膵を三次元培養し、作成されたオルガノイドを用いて本候補物質を投与したところ、同様の現象が確認され、正常膵にも見られる現象であることの確認がされた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
マウス成熟個体において内分泌と外分泌のクロストークを示す現象が示され、内分泌機能維持に外分泌細胞が必要であることを明らかとすることができた。
現在、マイクロアレイにおいてクロストークを引き起こす原因分泌物質の候補同定が進んでいる。オルガノイドを用いた検討では、極めて重要なことに本事象が遺伝子改変動物だけではなく、正常膵においてもみられる事象であることが確認され、その意義について胎生期を含めて順調に検討が進められている。
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| 今後の研究の推進方策 |
同定された、マウス成熟個体における内分泌外分泌クロストークを来す膵外分泌組織由来の候補遺伝子は、遺伝子改変マウスにおけるメカニズムにとどまらず、正常膵においても何らかの役割を果たしていることが明らかとなった。今後、増殖、血糖反応性といった機能性に対する膵内分泌細胞の反応を検討するとともにそのメカニズムを解明する。さらに、胎生期での発現について検討し、正常膵発生における候補遺伝子の膵内分泌細胞に対する意義を検討する予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
胎生期マウスの解析のためのメスマウスの到着が遅れ、その分が次年度に繰り越す必要が生じた。次年度にはマウス胎生期における発現を確認する予定で使用する。
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