| 研究課題/領域番号 |
18K08702
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
長井 和之 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (30567871)
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| 研究分担者 |
増井 俊彦 京都大学, 医学研究科, 准教授 (20452352)
上本 伸二 滋賀医科大学, 医学部, 学長 (40252449)
田畑 泰彦 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 教授 (50211371)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 膵液瘻 / 膵切離 / 不飽和脂肪酸 / PEG / ゲル |
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| 研究実績の概要 |
膵臓手術の合併症の一つである膵液瘻は生命にかかわる重篤な状態を引き起こすことが知られており、全国平均で30-65％を占め、膵臓手術の高い周術期死亡率の主な原因となっている。依然改善がみられない原因は、膵液瘻の悪性化のメカニズムが明らかとなっていないという点であり、これまで様々な研究が行われてきたが明らかな因果関係を示せた報告はない。本研究では急性膵炎のメカニズムの一つに脂肪酸が関与していることに着目し、膵液瘻は局所的な膵炎で進展するという仮説を立て、膵液瘻ラットモデルを確立すること、さらに、それを用いて不飽和脂肪酸が分解され、一価となった脂肪酸が膵液漏に関与することを検討する予定である。
前年度までに、ラット腹腔内に不飽和脂肪酸を投与することで膵切離モデルでの明らかな膵液瘻悪化が示され、分解酵素を阻害することで膵液瘻が改善することが示された。詳細に検討すると、膵液および一価脂肪酸にさらされた膵表面において膵腺房細胞の壊死、炎症細胞の浸潤が見られ、膵液瘻において局所性の脂肪阻害からの分解酵素逸脱、それによるさらなる脂肪分解によって膵腺房細胞の障害がすすむというメカニズムを強く示唆する結果が得られた。
本年度は、ラット膵切離モデルにおいて、これまでの不飽和脂肪酸を投与するモデルと比較し、より実臨床に近い状態を模す目的で、自家脂肪（両精巣周囲の脂肪組織を採取）損傷による脂肪溶解液を用いた膵液瘻悪化モデルを作成した。このモデルを用いて、リパーゼ阻害薬のより適切な投与法の検討、開発を進めている。難水溶性であるリパーゼ阻害薬を Polyethylene glycol (PEG)に内包化したエマルジョンの作成し、より効率よく膵切離断端近傍に留まり、薬剤が浸透することを目指し、様々な条件設定を試行中である。
また上記実験と並行して、臨床例における膵液瘻悪化のメカニズム解明と膵液瘻悪化予測因子の同定を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
これまでのデータをまとめた論文報告がなされており、研究としては順調に進行していると考える。一方、膵液瘻防止のための治療薬開発については、治療薬の形状の開発に時間を有しており、適切なdrug deliberyを来す濃度、素材構成を現在検討中で有ることから、予定よりは遅れているものの、ある程度の目処は立ちつつある。さらに、臨床検体を用いた、脂肪酸分解を論拠にした簡便な膵液瘻検出の開発を進めており、当初予定より進んでいる部分もある。総合して、全体としては一部遅れているところがあり、やや遅れている状況である。
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| 今後の研究の推進方策 |
既にラット膵切離モデルにおいて、自家脂肪（両精巣周囲の脂肪組織を採取）損傷による脂肪溶解液を用いた、より実臨床に近いと想定できる膵液瘻悪化モデルを作成している。このモデルを用いて、リパーゼ阻害薬のより適切な投与法の検討、開発を進めている。難水溶性であるリパーゼ阻害薬を Polyethylene glycol (PEG)に内包化したエマルジョンの作成し、より効率よく膵切離断端近傍に留まり、薬剤が患部に保持、浸透されることを目指し、様々な条件設定を試行中である。
これまでにドレーン臨床検体において、リパーゼ分解後の不飽和脂肪酸の細胞障害効果に対するカルシウムのキレート効果の可能性を示唆する結果が得られている。今後ドレーン排液中のCaと脂肪酸の関係、さらに膵液瘻の簡便な検出方法としての有用性の検討、膵液瘻悪化のメカニズム解明と膵液瘻悪化予測因子の同定を進めていく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
ｓｓ
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