| 研究課題/領域番号 |
18K08708
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
森山 大樹 九州大学, 大学病院, 准教授 (70586859)
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| 研究分担者 |
寅田 信博 九州大学, 大学病院, 臨床検査技師 (00398075)
大内田 研宙 九州大学, 大学病院, 講師 (20452708)
鬼丸 学 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80529876)
水元 一博 九州大学, 大学病院, 准教授 (90253418)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 細胞死形態 / 癌微小環境 / 膵癌オルガノイド |
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| 研究実績の概要 |
本研究では癌組織で恒常的に起こっている細胞死形態、あるいは治療によって誘導される 細胞死形態が癌浸潤機構に与える役割について明らかにすることを目的とする。実際に癌組織内で細胞死がどのような役割を担っているのかを解明するために、ヒト膵癌組織、自然発癌マウスモデル (KPCマウス)からprimary cultureで樹立した癌細胞や膵癌細胞株を用いて、2次元培養や3次元コラーゲン培養、3次元オルガノイドなど各種培養条件下で起こる細胞死形態について死細胞染色などを用いて検討する。
まず、ヒト膵癌切除標本を用いた免疫染色において、膵癌細胞においてnecroptosisの実行に必要なRIP3やMLKLが発現していることを確認した。
また、複数のヒト膵癌細胞株、KPCマウス由来の膵癌細胞を用いた実験で、RIP3とMLKLを同時に高発現している膵癌細胞においてのみ薬剤によるnecroptosisの誘導が可能であることが分かった。また、ヒトの膵癌細胞におけるnecroptosis関連タンパクの発現解析によってnecroptosisを起こした膵癌細胞の上清内において、特異的にMacrophage Inflammatory Protein-3 (MIP3A)やC-X-C motif chemokine 5 (CXCL5)の発現が上昇していることが分かり、CXCL5のレセプターであるC-X-C chemokine receptor type 2(CXCR2)を阻害薬SB225002で阻害するとnecroptosisの上清によって亢進していた膵癌細胞の遊走・浸潤能に対して阻害効果が見られた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
RIP3, MLKL高発現の膵癌細胞においては薬剤誘導性のapoptosisに不応性でありながら、necroptosis誘導が可能であることが確認できた。
またnecroptosisが微小環境中に、CXCL5やMIP-3αを放出している可能性についても確認でき、癌細胞への直接作用ではあるが、CXCL5が遊走能・浸潤能の亢進に影響を与えていることがわかったため、研究計画はおおむね順調に進展していると思われる。
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| 今後の研究の推進方策 |
同定した放出物質の中から細胞浸潤に関わる分子を薬剤、遺伝子改変などによって抑制し、癌細胞浸潤、転移の評価を行う。また、自然発癌マウスモデルを用いて薬剤投与による細胞死誘導、抑制実験を行い、癌進展への 影響について検討する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
細胞死形態によって放出される分子が遊走能・浸潤能の亢進に影響を与えている可能性が示され、研究計画はおおむね順調に進展しており、資金を有効に使用することができたため。
次年度は研究用試薬、器材、受託解析等に使用する予定である。
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