| 研究課題/領域番号 |
18K08711
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| 研究機関 | 札幌医科大学 |
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研究代表者 |
山口 洋志 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (80457704)
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| 研究分担者 |
小島 隆 札幌医科大学, 医学部, 教授 (30260764)
竹政 伊知朗 札幌医科大学, 医学部, 教授 (50379252)
木村 康利 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (80311893)
今村 将史 札幌医科大学, 医学部, 講師 (00404608)
永山 稔 札幌医科大学, 医学部, 助教 (40398326)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 膵管内乳頭粘液性腫瘍 / IPMN / GNAS / IL-1ファミリー / SOX転写因子 |
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| 研究実績の概要 |
膵管内乳頭粘液性腫瘍（Intraductal papillary mucinous neoplasm: IPMN）は膵腫瘍性嚢胞の最多を占める疾患であり、腺腫から非浸潤癌、浸潤癌と進行し予後不良となる。しかし、その正確な悪性度や進行度の評価は困難であり、治療方針を決定する上で大きな問題となっている。そのため、IPMNの病態を反映する、新規診断・治療標的分子の同定が急務であると考えられる。
本研究は、IPMNの発生に密接に関係する変異GNAS遺伝子を、任意のタイミングで膵臓特異的に発現誘導し、実際にIPMNの発生が得られる新規遺伝子改変マウスの解析を基盤としている。この新規IPMNマウスモデルにおいて同定された病態関連分子に関して、ヒトIPMNにおける機能を明らかにし、新規診断・治療標的分子となり得るのか、その臨床応用的意義を明らかにすることを最終目的としている。これまでの研究活動スタート支援(16H07095)の成果から、主にIL(インターロイキン)-1ファミリーとSOX転写因子等に注目した解析を行っている。
当科におけるIPMN切除例のデータベースを作成し、臨床・病理学的特徴や手術成績、長期予後をを明らかにした。腺腫病変と浸潤癌病変を選んで、上記病態関連分子を中心に免疫染色を進め、病態分子発現状態の違いを解明している。In vitroの解析として、IL-1ファミリーとSOX転写因子の発現調節機構に関して、正常ヒト膵管上皮細胞モデル（hTERT導入ヒト膵管上皮細胞）を用いた解析を継続している。IPMN発生に重要なGNAS遺伝子変異下流のシグナル伝達経路に注目し、薬理学的刺激や阻害による病態分子の変化をリアルタイムPCRや蛍光免疫染色で解析している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
ヒトIPMNの切除例の予後は、通常型膵癌よりも良好であり、経時的な再発、死亡イベントの発生が少なく、病態分子発現状態と予後との関連性を解析するのに時間を要している。
マウスモデルから作成されたマウス膵癌細胞株における解析結果が、ヒト膵癌細胞株においては必ずしも再現されず、研究計画に遅れを生じている。また、GNAS遺伝子変異に関しては、IPMNの発生初期に関与する可能性がこれまでの研究から指摘されている。そのため、ヒト膵癌細胞株では無く、我々が確立した正常ヒト膵管上皮細胞モデル（hTERT導入ヒト膵管上皮細胞）における解析を行っているが、不死化細胞ではないため、解析に時間を要している。
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| 今後の研究の推進方策 |
ヒトIPMNの切除例のデータベースを逐次更新し、研究対象症例を順次増やしていく。より正確な予後と病態分子発現状態の関連性を解析するようする。
In vitroにおいては、正常ヒト膵管上皮細胞モデルでの解析を継続し、IPMN発生初期に相当する変化を同定できるよう試みていく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
2019年度はin vitroの研究に遅れが生じ、そのため消耗品を中心とした物品費の使用が予定よりも下回った。翌年度はin vitroの解析を重点的に行う計画である。
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